Методологические подходы компьютерного поиска лекарственных веществ

Основной целью государственной политики Российской Федерации по развитию национальной фармацевтической промышленности на период до 2020 года является создание условий для ее перехода на инновационную модель развития, что должно привести к росту обеспеченности населения, учреждений здравоохранения и Вооруженных Сил Российской Федерации, федеральных органов исполнительной власти, в которых законом предусмотрена военная и приравненная к ней служба, лекарственными средствами отечественного производства, при общем увеличении обеспеченности нуждающихся лекарствами до среднеевропейского уровня как по количественным, так и по качественным показателям.

В настоящее время фармацевтический сектор в РФ представляет собой удручающую картину. Из ТОП-10 предприятий-лидеров Российской фармотрасли, только одно представляет собой полностью Российское. Фактически мы имеем дело с жесткой импортозависимостью от иностранных лекарственных средств и следовательно зарубежных фармацевтических корпораций.

Настоящее положение дел не может устраивать, поэтому производится целенаправленный поиск решений сложившейся ситуации. Одним из наиболее перспективных задач, стоящих перед отечественными производствами, является разработка и внедрение отечественных аналогов зарубежных лекарств (так называемых дженериков). До недавнего времени, процесс создания дженериков занимал большой промежуток времени (до 10–15 лет), но с развитием электронно-вычислительной техники появилась возможность компьютерного расчета и моделирования лекарственных препаратов, что многократно ускоряет процесс создания лекарства. Это может послужить источником возрождения фармацевтической индустрии в России.

В последние годы ведущие специалисты фарминдустрии разработали и продолжают совершенствовать методы молекулярного моделирования и компьютерного анализа. Накопленные знания уже сейчас позволяют с вероятностью 85% провести успешный синтез нового лекарственного средства.

В нашей стране наблюдается острая нехватка высококвалифицированных специалистов в данной области. В основном работы проводятся в МГУ.

История становления фармацевтической промышленности России

Дореволюционная Россия не имела своей химико-фармацевтической промышленности. Немногочисленные частные кустарные фармацевтические предприятия ограничивались изготовлением настоек, сиропов, экстрактов, мазей, таблеток и других галеновых препаратов. Небольшие заводы, технически плохо оснащенные, не располагая сырьевыми источниками, естественно, не могли заниматься изготовлением сложных синтетических препаратов, а потому производили несложные по технике изготовления фармацевтические средства. Фирма Келлер и К° (основана в 1882 г.) имела основной завод в Москве у Рогожской заставы. На заводах этой фирмы вырабатывались галеновые препараты, серный эфир, парфюмерные, технохимические и различные хозяйственные товары. Имелись также большое производство фотопластинок, клюквенного экстракта, собственное картонажное производство и типография. В отделении фирмы – в селе Хорошово – вырабатывался наркозный эфир и столовая соль.

Фирма Столкинд владела в Москве небольшим заводом, который производил главным образом галеновые препараты. В дальнейшем это предприятие перешло к фирме Эрманс и К°, организовавшей производство различных технохимических и парфюмерных товаров.

На заводе фирмы Шеринг (русское отделение акционерного общества Шеринг в Москве) вырабатывали серный эфир, коллодий, ляпис, йодистые соли, хлорное железо и др.

Товарищество русского химического завода в 1880 г. вырабатывало наркозный эфир, танин, коллодий и другие препараты.

Из более мелких предприятий можно указать на лабораторию галеновых препаратов Тверского земства (Тверь), немецкую фирму Генриха Брунса, Русское общество торговли и производства аптекарских товаров, принадлежавшее германской фирме Ридель, лабораторию Плотникова, Нейбурга и ряд других мелких заводов и лабораторий.

В период первой мировой войны на базе некоторых частных аптек и галеновых лабораторий стали создаваться мелкие полукустарные мастерские по изготовлению наиболее дефицитных медикаментов. К 1918 г. на Украине было создано более сотни таких мастерских.

В начале первой мировой войны, когда прекратился импорт медикаментов из Германии, являвшейся основным поставщиком лекарственных средств для России, и остро возник вопрос обеспечения армии и населения лечебными препаратами, начались энергичные попытки со стороны отдельных общественных организаций (Красный Крест, Всероссийский союз городов и др.) организовать в России производство ранее импортировавшихся лекарственных препаратов. Всероссийский земский союз оборудовал специальный завод для производства салициловых препаратов. На Благуше (Москва) был пущен завод опийных алкалоидов (мастерская медикаментов принца Ольденбургского).

Английская фирма Аллен и Гамбурис и К^° в 1911–1912 гг. открыла завод галеновых препаратов. Всероссийский союз городов построил в селе Преображенском на Яузе небольшой завод по производству фенацетина, хлорэтила, салициловых препаратов и др.

По мере развития военных событий и изоляции России производство лекарственных средств в стране начало развиваться более быстрыми темпами. Наряду с организацией новых производств увеличилась выработка препаратов, ранее изготовлявшихся в небольших количествах.

Во время первой мировой войны 1914–1918 гг. в связи с общим недостатком лекарственных средств в России при активном участии Русского физико-химического общества при Управлении верховного начальника санитарной и эвакуационой части был создан отдел по улучшению химико-фармацевтической промышленности России. Члены общества – крупные ученые и общественные деятели России – развили активную деятельность и путем привлечения опытных химиков и разработки методов синтеза им удалось организовать в лабораториях университетов и в специальных мастерских получение сравнительно широкого ассортимента лекарственных средств.

Русское физико-химическое общество 12 августа 1914 г. созвало специальное совещание, на котором обсуждался вопрос обеспечения лечебных учреждений и населения Петрограда медикаментами. В своем решении общество отметило, что: 1) спрос на медикаменты резко возрос вследствие организации большого числа новых больниц и лазаретов; 2) запасы медикаментов, значительную часть которых Россия получала из Германии, невелики; 3) необходимо развернуть производство отечественных лекарственных препаратов. В конце XIX и начале XX столетия в медицинской практике сравнительно широко начали применяться бактерийные препараты. Производство сывороток и вакцин быстрыми темпами начало развиваться во многих странах.

Первые учреждения по производству бактерийных препаратов (пастеровские станции, бактериологические лаборатории) появились в России еще в 1883–1886 гг. Все они находились в ведении добровольных обществ (земство, общество врачей, общество любителей естествознания и др.) или принадлежали частным лицам.

К 1917 г. в России насчитывалось 7 санитарно-бактериологичееких лабораторий (Харьковская, Казанская, Томская, Московская, Одесская, Иркутская, Вятская), около 40 пастеровских станций и несколько бактериологических лабораторий.

Производственная деятельность бактериологических учреждений ограничивалась выпуском 1–2, максимум 4 препаратов.

Первым бактериологическим препаратом, который начали изготовлять в России в 1886 г., была антирабическая вакцина. Когда стало известно, что французским ученым Л. Пастером получен препарат для профилактики бешенства, русские врачи одними из первых направились в Париж, чтобы перенять метод его изготовления. Среди этих пионеров были Н.Ф. Гамалея (Одесса), Н.М. Унковский (Москва), Н.А. Протопопов (Харьков) и др., возглавившие по возвращении из-за границы специальные лаборатории по производству антирабической вакцины и проведению прививок против бешенства. Первые станции были организованы в Самаре, Москве, Одессе, Петербурге, Харькове и получили название пастеровских. Примерно в то же время было начато производство ряда препаратов для профилактики и лечения детских инфекционных заболеваний: скарлатинозно-стрептококковой вакцины, противоскарлатинозной и противодифтерийной сывороток и оспенного детрита.

Наконец, исключительное неблагополучие в стране с кишечными инфекциями, особенно в русской армии во время первой мировой войны, заставило бактериологические лаборатории заняться производством холерных и брюшнотифозных вакцин. В деле внедрения этих препаратов большую роль сыграл Л.А. Тарасович, побудивший командование русской армии ввести прививки против брюшного тифа и холеры.

Таким образом, в ассортимент бактерийных препаратов, выпускавшихся до 1917 г., входили: антирабическая вакцина, оспенный детрит, скарлатинозно-стрептококковая, холерная, брюшнотифозная вакцины, противоскарлатинозная, противодифтерийная и несколько позже – противодизентерийная сыворотка.

Выдающуюся роль в деле развития химической науки в России сыграли два крупных научных события – организация в 1869 г. известными химиками во главе с Д.И. Менделеевым Русского химического (позже физико-химического) общества при Петербургском университете и создание в 1869 г. «Журнала Русского физико-химического общества». Большое влияние оказали эти события и на развитие химико-фармацевтической промышленности.

Таким образом, вследствие недостаточного общетехнического и индустриального уровня, слабого развития отечественной химической промышленности производство лекарственных средств в дореволюционной России находилось на сравнительно низком уровне.

В первые годы Советской власти началась реконструкция существовавших химико-фармацевтических предприятий и расширение объема производства лекарственных средств. В 1920 г. был создан Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт. По разработкам этого института в годы довоенных пятилеток был организован выпуск важнейших синтетических лекарственных средств. В тот же период проводилась значительная работа по оснащению современным оборудованием существующих и созданию новых предприятий отечественной химико-фармацевтической промышленности. В 1936 г. под Москвой был построен химико-фармацевтический завод «Акрихин» для производства противомалярийного препарата акрихинаи других сложных синтетических лекарственных средств.

В годы довоенных пятилеток были введены в строй химико-фармацевтические заводы им. М.В. Ломоносова в Киеве, «Красная Звезда» в Харькове, химико-фармацевтический завод в Хабаровске и др. Предприятия химико-фармацевтической промышленности были построены также в Белоруссии, Казахстане, Азербайджане, Грузии и других союзных республиках. Был организован промышленный выпуск ряда лекарственных средств (аспирина, анальгина, плазмоцида, новокаина, кофеина, стрептоцида, сульфазола, люминала и др.). (1,2)

Состояние фармпромышленности сегодня

Практически большинство российских фармацевтических заводов так и не смогли перестроиться на новые условия экономического хозяйствования после распада СССР и перехода к рыночной экономике. Известно, что иностранные компании обеспечивают повышение конкурентоспособности за счет исполнения моделей внутрифирменного предпринимательства и маркетингового подхода к организации производства. Российским же компаниям пока не свойственны такие методы повышения конкурентоспособности. Так, например, анализ номенклатуры отечественных лекарств показывает, что в ней по-прежнему львиную долю составляют препараты, освоенные советскими предприятиями 30–40 лет назад, по большей части малоэффективные и морально устаревшие. И даже зачастую не из-за того, что нет необходимого технологического оборудования, мощностей для производства востребованных лекарств, а просто из-за того, что большинство фармацевтических предприятий не уделяет должного внимания потребностям современной медицины. И каждый год это приводит к тому, что соотношение российских и импортных препаратов увеличивается все больше и больше в сторону иностранных лекарств.

К сожалению, из-за проблем, возникающих из-за неэффективного менджмента на предприятиях (во главе большинства предприятий фармацевтической отрасли остались руководители еще со времен дорыночного уклада экономики, в силу различных обстоятельств использующие нерыночную идеологию), а также недостаточного внимания к проблемам маркетинга, большинство предприятий уступают рынок иностранным производителям. По оценкам некоторых исследователей, причины бедственного положения предприятий в 90% случаев лежат в сфере управления бизнесом, неумении вписаться в условия рынка и лишь в 10% случаев сказываются последствия объективных обстоятельств.

Фармацевтическая отрасль – одна из важнейших отраслей народного хозяйства. Она призвана обеспечивать население страны доступными, эффективными и безопасными лекарствами, что в свою очередь является составной частью проблемы национальной безопасности России. От возможностей отечественных фармацевтических предприятий успешно конкурировать с иностранными производителями, а именно выпускать качественные и современные лекарственные препараты во многом зависит здоровье населения и, следовательно, экономический потенциал страны. (3,4)

Шаги к возрождению фармацевтического сектора

лекарственный молекулярный моделирование скрининг

Россия является сейчас одним из наиболее привлекательных рынков фармацевтической продукции. Также он обладает одним из наибольших потенциалов к росту в долгосрочной перспективе. Однако отечественные производители занимают меньшую часть рынка и практически не производят экспорта своей продукции, в связи с чем их позиция ослабевает. К примеру среди ТОП-10 ведущих игроков Российского фармацевтического рынка, лишь одна компания является отечественным производителем. При этом наши производители занимаются производством продукции с низкой добавочной стоимостью. Развитию Российской фармацевтической отрасли препятствует ряд серьезных проблем, не решая которых, национальная промышленность может вовсе остаться без фармацевтического сектора.

Неэффективность государственной политики по отношению к отрасли

- отсутствие доступа к финансированию для фармпредприятий;

- низкий приоритет. Как следствие отсутствие комплексной государственной поддержки;

- более сложные регуляторные требования к отечественным производителям, чем к иностранным;

- относительно низкие таможенные сборы с импортеров;

- отсутствие налогового стимулирования фармотрасли, в отличие от стран-импортеров;

- несовершенство системы ДЛО и высокий уровень коррупции.

Внутриотраслевые проблемы

- кризис химической промышленности в РФ;

- технологическая отсталость Российских предприятий, невозможность перехода к GMP без масштабных инвестиций;

- отсутствие инвестиций в новые разработки.

Для создания современных инновационных препаратов необходим комплекс мер, которые можно достигнуть только путем выхода на глобальный рынок. С учетом опыта других стран, модель возрождения фармпромышленности, может быть поэтапной.

Этап 1. Достижение необходимого масштаба бизнеса и трансферт новых технологий. Условия:

- благоприятный режим для инвестиций в производство;

- упрощение регуляторных процедур;

- поддержка экспорта и импортозамещения.

Этап 2. Развитие современной инновационной фармацевтической промышленности. Условия:

- благоприятный налоговый и регуляторный режим в исследования и клинические испытания;

- решение кадровых проблем. (3,4,5)

Государственные программы возрождения

В утвержденной Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года учтены замечания и предложения заинтересованных ведомств, в том числе Минобороны России, Минэкономразвития России и ФАС России. Также окончательная версия Стратегии включает в себя предложения субъектов Российской Федерации по развитию региональных фармацевтических кластеров.
В соответствии с Поручением Правительства Российской Федерации в Стратегию вошел перечень МНН (международных непатентованных наименований) лекарственных средств, не производящихся на территории Российской Федерации, производство которых должно быть налажено в стране. Основные задачи:

- увеличение обеспеченности населения, учреждений системы здравоохранения и Вооруженных Сил РФ жизненно необходимыми и важнейшими лекарственным средствами отечественного производства, а также лекарственными средствами для лечения редких заболеваний;

- повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств с международными требованиями;

- стимулирование разработки и производства инновационных лекарственных средств и поддержка экспорта российских лекарств, в том числе за счет выработки дополнительных механизмов финансирования оригинальных разработок;

- защита внутреннего рынка от недобросовестной конкуренции и выравнивание условий доступа на рынок для отечественных и зарубежных производителей;

- осуществление технологического перевооружения российской фармацевтической отрасли;

- совершенствование системы подтверждения соответствия качества лекарственных средств, включая меры по устранению избыточных административных барьеров по регистрации отечественных лекарств и обеспечение надлежащего контроля за их качеством;

- совершенствование системы подготовки специалистов для фармацевтической промышленности, в том числе создание новых программ обучения в соответствии с международными стандартами.

Государственная программа «Здоровье»

Идеи восстановительной медицины находят все более полное понимание и признание в России.Для реализации системного подхода к решению проблем охраны здоровья здорового человека в России, в 2001–2002 гг. разработаны и утверждены Министром здравоохранения соответствующие Концепция и Отраслевая программа на 2003–2010 гг. (Приказы №113 и 114 от 21.03.2003). Анализ состояния проблемы охраны здоровья здоровых в Российской Федерации доказывает безусловную актуальность новой Концепции и Отраслевой программы Минздрава как фактора национальной безопасности и стратегической цели отечественного здравоохранения. Данная проблема возникла в результате критически низкого уровня состояния популяционного здоровья и особенно усилилась в связи с разразившимся демографическим кризисом наряду с прогрессирующей нехваткой сил и средств для обеспечения необходимого объема и качества медицинской помощи все более возрастающему потоку больных людей. Как говорится, у нас есть вот такие «плохие новости». В России средняя продолжительность жизни населения на 12 лет меньше, чем в Соединенных Штатах Америки, на 8 лет меньше, чем в Польше, на 5 лет меньше, чем в Китае. А средняя продолжительность жизни мужчин в России в 1,5 раза меньше, чем в развитых странах. Российские мужчины живут в среднем 65 лет, американцы 75 лет, японцы 80 лет. Много людей трудоспособного возраста умирают внезапно. Мужчины до 50-летнего возраста умирают в 4 раза чаще, чем женщины. Ну тут уж кто по трагическим случаям погибает; а кто в результате заболеваний, то есть в основном по недосмотру за самим собой, за состоянием здоровья, за надежностью и качеством резервов своего собственного же здоровья. Большую роль играет и информационная культовая отсталость от развитых стран нашего российского населения по возможностям индустрии здоровья, по новым и старым культурным оздоровительным накоплениям современной цивилизации, узость знаний о своем здоровье. Потребность в разработке данной программывызвана также низким уровнем развития культуры здоровья у населения и сохраняющимся в обществе потребительским отношением к здоровью. Нет личной ответственности в части его сохранения и укрепления, у каждого конкретного индивида низки гигиенические навыки. Остается высоким уровень загрязнения окружающей природной среды. Медленно улучшается санитарное состояние городов и населенных пунктов, их благоустройство. Неудовлетворительно выполняются мероприятия, направленные на охрану здоровья работающих граждан. В последние 25–30 лет прогрессируют социально зависимые и профессионально обусловленные дефекты здоровья населения (дизадаптивные синдромы, социально-экологическое утомление и переутомление, стрессогенные заболевания). В России сейчас сложились особые социальные условия, с мощным «психоэмоциональным шлейфом». Идея создания массовой рациональной системы оздоровления с выходом на индивидуальное самосознание, на образ жизни, на оперативный контроль за резервами здоровья, на формирование экономической ценности здоровья, на систему самооздоровления и эффективного применения здоровьесберегающих технологий длительно находилась вне фокуса государственной политической доминанты. В последние 25–30 лет прогрессируют социально зависимые и профессионально обусловленные дефекты здоровья населения (дизадаптивные синдромы, социально-экологическое утомление и переутомление, стрессогенные заболевания). Идея создания массовой рациональной системы оздоровления с выходом на индивидуальное самосознание, на образ жизни, на оперативный контроль за резервами здоровья, на формирование экономической ценности здоровья, на систему самооздоровления и эффективного применения здоровьесберегающих технологий длительно находилась вне фокуса государственной политической доминанты. Таким образом, потребность в разработке концепции и программы охраны здоровья здоровых в России сложилась из следующих обстоятельств:

- необходимость создания основ устойчивого экономического и духовного развития России, обеспечения высокого качества жизни народа, укрепления и развития генофонда нации;

- необходимость обеспечения здоровой, активной и творческой жизни населения как основной задачи государственной социальной политики;

- признание роли здоровья населения как стратегического потенциала, фактора национальной безопасности, стабильности и благополучия общества;

- необходимость ориентации на здоровье как социальное свойство личности, обеспечивающее в условиях рыночной экономики конкурентоспособность, благополучие семьи, профессиональное долголетие, обеспеченную старость;

- придание здоровью полисистемного свойства, включающего: человека развивающегося, как источника интеллектуальных ресурсов нации; экономику как структуру реализации благополучия нации; экологию как совокупность необходимых физических и химических условий окружающей среды; социальную политику как механизм регуляции приоритетов охраны здоровья здорового человека;

- необходимость формирования культуры здоровья, раскрытия механизмов сохранения, формирования и укрепления здоровья в процессе индивидуального развития и реализации потенциала человека с учетом генетических, физиологических, психологических, интеллектуальных, генеративных функций;

- и другие обстоятельства.

Охрана и укрепление здоровья здоровых проводится в отношении граждан Российской Федерации, как абсолютно здоровых (5–7%), так и имеющих 1–2 заболевания в состоянии стойкой ремиссии (55–70% населения).Из числа последних наиболее многочисленна часть населения, имеющая дизадаптационные явления, состояние хронической усталости, явления утомления и переутомления, снижение умственной и физической работоспособности. Названные состояния при продолжающемся воздействии физических и социальных факторов с высокой вероятностью приводят к обострению основного заболевания, развитию сопутствующих. Отсюда, актуальными практическими задачами «Охраны здоровья здоровых» являются:

- разработка перспективных и увеличение объема существующих оздоровительных мероприятий по укреплению здоровья и профилактике заболеваний;

- укрепление и сохранение здоровья, сокращение сроков восстановления здоровья (сниженных функциональных резервов) путем внедрения в практику здравоохранения современных методов экспресс-диагностики и комплексных оздоровительных технологий с использованием всего арсенала немедикаментозных средств;

- развитие и сохранение трудового потенциала страны, реализация человеком своих способностей, формирование и сохранение профессионального здоровья, профессионального долголетия;

- увеличение продолжительности жизни населения за счет поддержания резервов здоровья и здоровьесберегающих технологий;

- обеспечение межведомственного и многоуровневого подходов в вопросах повышения качества жизни, улучшения условий труда, быта и отдыха населения, формирования здорового образа жизни и другие задачи.

Пути создания нового лекарственного средства

Алгоритм создания нового лекарственного средства

Обычно разработка нового лекарственного препарата включает в себя следующие стадии:

1. задумка;

2. лабораторный синтез;

3. биоскрининг;

4. клинические испытания;

5. промышленное производство;

6. реклама и продажа.

Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям:

I.Химический синтез препаратов

А. Направленный синтез:

1) воспроизведение биогенных веществ;

2) создание антиметаболитов;

3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью;

4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;

5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами;

6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).

Б. Эмпирический путь:

1) случайные находки; 2) скрининг.

II.Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:

1) животного происхождения;

2) растительного происхождения;

3) из минералов.

III.Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах, либо их антагонистов. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения. Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств – химическая модификация соединений с известной биологической активностью. В последнее время активно применяется компьютерное моделирования взаимодействия вещества с субстратом типа рецепторов, ферментов и так далее, поскольку структура различных молекул в организме хорошо установлена. Компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг (довольно трудоемкая проверка действия лекарственного средства на крысах, потом на людях).

При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.

Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства – на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями.

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.

Клиническое исследование – научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Существует международный стандарт «Надлежащая клиническая практика». В Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТР 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика» указан полный синоним этого термина – клиническое испытание, который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP»; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации, стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.

1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100–200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3-я фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране это Фармакологический комитет МЗ РФ, решения которого утверждаются министром здравоохранения.

4-я фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам).

Согласно всемирно признанному информационному ресурсу «Википедия», в России в настоящее время в основном исследуются новые лекарства в области лечения рака, на втором месте лечение болезней эндокринной системы. Таким образом, в наше время создание новых лекарств полностью контролируется государством и управляемыми им институтами.

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования IND (Investigation New Drug).

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.

Химический синтез лекарственных веществ

Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;

Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;

Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура фармакологическое д