Лекарственная аллергия
Ю. В. Сергеев, Доктор медицинских наук, профессор
На протяжении всей своей истории человечество искало средства, чтобы исцелить недуги, облегчить страдания, продлить жизнь. Сначала эмпирическим, затем научным путем отбиралось и оценивалось огромное количество веществ природного и химического происхождения. Параллельно накапливались данные о негативных побочных эффектах в целом полезных веществ.
На современном уровне развития общества мы можем говорить о сложившейся системе оказания медицинской помощи, которая включает в себя деятельность дипломированных специалистов, занимающихся лечением больных в специализированных учреждениях, и функционирование развитой фармацевтической промышленности. Многие научно-исследовательские институты разрабатывают и изучают новые лекарственные средства.
Конечно, существуют дието- и физиотерапия и другие методы лечения заболевания, но использование лекарственных препаратов является по-прежнему приоритетным. Применение современных лекарств спасает от многих тяжелых заболеваний (и послеоперационных осложнений), способствует росту продолжительности жизни людей.
Получение пенициллина в 1942 году спасло миллионы человеческих жизней. Применение стрептомицина позволило излечить многие формы туберкулеза. Во всем мире вырабатываются сотни тонн антибиотиков. Гордостью медицинской науки является и синтез химиопрепаратов, применяемых в онкологии, а также сосудорасширяющих средств, используемых в кардиологии.
Научно обоснованную терапию может проводить только врач-профессионал. Он должен подумать, как обезопасить больного от осложнений. Доктор должен владеть методами диагностики, лечения и профилактики осложнений, информировать пациента о возможных побочных явлениях.
Исходя из современных представлений о механизмах побочных действий лекарств, можно составить следующую классификационную схему.
I. Токсические реакции
Передозировка.
Токсические реакции от терапевтических доз, связанные с замедлением метаболизма лекарств.
Токсические реакции в связи с функциональной недостаточностью печени, почек.
Отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).
II. Суперинфекции и дисбактериозы.
III. Реакции, связанные с массивным бактериолизом под действием лекарства (реакция Яриша–Герсгеймера и др.)
IV. Реакции, обусловленные особой чувствительностью субпопуляции
Необычные реакции, отличные от фармакологических, обусловленные, вероятно, энзимопатиями, и псевдоаллергические реакции.
Аллергические реакции.
V. Психогенные реакции
Токсическое действие лекарственных препаратов может быть общим или местным с преимущественным поражением отдельных органов. Например, мономицин, стрептомицин могут вызвать токсическое повреждение слуховых нервов.
Сейчас мы хотим поговорить об аллергических осложнениях, вызванных лекарственными препаратами. Лекарственная и медикаментозная аллергия — это вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты, сопровождающаяся общими или местными клиническими проявлениями. Она развивается только при повторном введении препаратов. Псевдоаллергические реакции на лекарства клинически идентичны аллергическим — это неспецифические (без антител) повышенные реакции на препараты.
Существует две категории больных. У одних лекарственная аллергия возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания. У других — это профессиональное заболевание, являющееся основной, а нередко и единственной причиной временной или непостоянной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание лекарственная аллергия возникает у практически здоровых лиц вследствие длительного контакта с лекарствами и медикаментами (врачи, медицинские сестры, фармацевты, работники заводов медицинских препаратов).
Среди городского населения лекарственная аллергия встречается чаще у женщин — 30 женщин и 14 мужчин на 1000 человек (в сельской местности соответственно 20 и 11). Чаще лекарственная аллергия наблюдается у лиц в возрасте 31-40 лет. В 40-50% случаев причиной аллергических реакций являются антибиотики.
Реакции на противостолбнячную сыворотку встречаются в 26, 6% случаев, сульфаниламиды — 41, 7%, антибиотики — 17, 7%, нестероидные противовоспалительные препараты — 25, 9%
Риск развития аллергии на лекарство составляет 1-3%. Поэтому можно выделить основные причины развития аллергии к лекарствам:
наследственная, генетически обусловленная предрасположенность;
наличие других видов аллергии (бактериальной, пыльцевой, пищевой и др.);
длительное применение больными (у здоровых — контакт) лекарственных препаратов, особенно повторными курсами;
применение депо-препаратов (например, бициллин);
одновременное назначение большого числа лекарственных препаратов из разных групп (полипрогмазия), продукты метаболизма которых могут усиливать аллергенное действие друг друга;
физико-химическая структура, высокая сенсибилизирующая активность препарата.
Пути введения, дозы лекарства влияют на степень его аллергенности. Для антибиотиков, в частности пенициллина, наиболее сенсибилизирующими считаются аппликационный (частота 5-12%), накожный и ингаляционный (15%) способы применения, а наименее — пероральный. Инъекционный (1-2%) занимает промежуточное положение.
В развитии аллергических реакций на лекарства могут участвовать четыре типа иммунологических механизмов повреждения тканей.
Соответственно эти механизмы проявления лекарственной аллергии можно разделить на следующие виды:
1. Немедленные.
2. Цитотоксические. Обычно это гематологические реакции (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
3. Иммунокомплексный тип. Типичным примером является синдром сывороточной болезни.
4. Замедленные — обусловленные клеточным типом гиперчувствительности.
Реакции первого типа — анафилактические (реагиновые, IqE-зависимые).
Немедленные аллергические реакции развиваются быстро, от нескольких секунд (анафилактический шок) до 12 часов (крапивница), а чаще всего через 30 минут.
Клиническая картина реакции первого типа может выражаться в виде лекарственного анафилактического шока, приступа бронхиальной астмы, ринита, коньюнктивита, крапивницы и отека Квинке.
Замедленные аллергические реакции развиваются через 24-72 часа и обусловлены взаимодействием аллергена с сенсибилизированными Т-лимфоцитами.
Реакции замедленного типа наблюдаются при аллергических контактных дерматитах, при формировании инфильтратов, индуцированных лекарствами, в различных органах и тканях.
Большинство клинических проявлений лекарственной аллергии сопровождается наличием смешанных реакций различных типов. Так, шок, крапивница, бронхоспазм могут сопровождаться реакциями как первого, так и третьего типа, в патогенезе гематологических нарушений участвуют цитотоксические и иммунокомплексные механизмы.
В отличие от истинных аллергических реакций при псевдоаллергических отсутствуют антитела и иммунные Т-лимфоциты.
Псевдоаллергические реакции могут наблюдаться при первичном введении в организм рентгеноконтрастных веществ, местных анестетиков, опиатов, миорелаксатов и других препаратов.
Практически все лекарственные средства могут индуцировать аллергические реакции. Некоторые лекарства, будучи белками, гликопротеидами и другими сложными биологическими молекулами (вакцины, сыворотки, иммуноглобулины и т. д.) чужеродного (животного, микробного) происхождения, легко индуцируют иммунный ответ и аллергические реакции. Облигатными аллергенами являются антисыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, против газовой гангрены, сибирской язвы, яда змей). Аналогично могут действовать гормоны и ферменты, белки и полипептиды животного (инсулин, кортикотропин, цито-мак, цитохром С и др.) и микробного (стрептодеказа) происхождения.
Другие, простые химические молекулы небольшой молекулярной массы — гаптены — не способны самостоятельно запускать иммунный ответ.
Однако, соединяясь с белками, полисахаридами, липидами и другими макромолекулами-носителями организма, модифицируют их, создавая высокоиммунногенные комплексы.
Большой проблемой являются перекрестные реакции на лекарства и медикаменты.
Общие детерминанты имеются у пенициллина и цефалоспоринов. Другой пример — новокаин и сульфаниламиды — также имеют близкие антигенные свойства.
В последнее время все чаще описывается аллергия на латекс, что связано с расширением употребления изделий из этого материала, в среднем она составляет 5, 8% — в стацинарае, 25% — в стоматологических кабинетах.
Побочные эффекты от дезинфицирующих средств могут складываться из местнораздражающего, токсического и контактного аллергизирующего действия на кожу и аэрозольного — на слизистые оболочки дыхательных путей, глаз.
Клинические проявления аллергии к лекарствам различны по локализации, тяжести, течению.
Клинические формы (по локализации и вовлечению органов и систем)
Генерализованные:
анафилактический шок;
сывороточная болезнь и сывороточноподобный синдром (кожно-висцеральная форма лекарственной аллергии);
лихорадка;
генерализованные васкулиты в сочетании с другими поражениями.
Локализованные (органные и системные):
поражения кожи;
токсикодермии с поражением внутренних органов (синдром Лайелла, Стивенса–Джонсона);
гематологические поражения;
васкулиты;
висцеральные (внутренних органов);
слизистых оболочек и дыхательной системы;
нервной системы.
Диагностическими критериями служат следующие признаки:
Установление связи клинических проявлений с приемом лекарства.
Смягчение или исчезновение симптомов после отмены.
Отягощенный по аллергии личный и семейный анамнез.
Хорошая переносимость препарата в прошлом.
Исключение других видов побочного действия (токсического, фармакологического, и пр.).
Наличие латентного периода сенсибилизации — не менее 7 дней.
Сходство клинических симптомов с проявлениями аллергии, но не с другим эффектом.
Положительные аллергологические и иммунологические тесты.
Если в анамнезе имеются четкие указания (или записи в истории болезни) на аллергию к препарату, то его и лекарства, имеющие перекрестно реагирующие общие детерминанты, больному вводить нельзя и ставить провокационные тесты (кожные и др.) с этим препаратом не рекомендуется. Возможно лабораторное обследование. Оно крайне необходимо, если анамнез неясен (больной не помнит, на какой препарат был шок) или его невозможно собрать (бессознательное состояние).
В острый период аллергического заболевания специфические тесты нередко бывают отрицательными, а тестирование аллергенов на больных может усилить обострение. Поэтому такое обследование проводят обычно в период ремиссии. Альтернативой к тестам на больном служит лабораторное обследование. Аллергологическое обследование включает в себя два вида методов:
лабораторные методы, которые должны предшествовать тестам на больном;
провокационные тесты на больном.
При оценке результатов обследования всегда следует помнить, что при положительном лабораторном и/или провокационном тесте у больного возможна реакция на испытуемый препарат, следовательно, необходима его замена. В случае отрицательных тестов (особенно если ставится один) возможность реакции не исключается.
Лабораторные методы диагностики лекарственной аллергии
Аллергенспецифические лабораторные методы являются основными для диагностики многих видов аллергии, в том числе и лекарственной.
Общие показания для применения лабораторных методов выявления лекарственной аллергии:
больные с непереносимостью лекарств;
больные с отягощенным аллергоанамнезом;
больные с профессиональной аллергией (для постановки диагноза и трудоустройства);
неясные случаи для диагностики, подозрения на висцеральные формы лекарственной аллергии;
необходимость исключения псевдоаллергических реакций при введении лекарств и медикаментов больным с предрасположенностью к ним;
желание больного и/или врача (перед введением лекарства, операцией и др.).
Обязательные показания для предварительного лабораторного обследования больных на переносимость лекарств:
шок, тяжелые токсикодермии в анамнезе на неизвестный препарат и необходимость лекарственной терапии;
непереносимость лекарств у детей раннего возраста и взрослых, когда кожные пробы недемонстративны или отрицательны на гистамин;
при обширных поражениях кожи (тяжелые токсикодермии) и необходимости подбора переносимых препаратов (антибиотики и др.);
на фоне приема антимедиаторных средств, при необходимости введения потенциально опасных лекарств и медикаментов.
Специфические методы аллергодиагностики направлены на:
выявление свободных антител в сыворотке крови и секретах;
обнаружение антител, связанных с лейкоцитами (базофилами, нейтрофилами, тромбоцитами и др.);
определение Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к аллергену.
Комплекс лабораторных методов, обеспечивающих надежную диагностику аллергии
Кожные пробы не всегда дают достоверную информацию о наличии лекарственной аллергии и их нельзя использовать при выраженных поражениях кожи, а также при анафилактическом шоке или возможности его развития в связи с неясным анамнезом. У детей раннего возраста, иногда у пожилых людей при ЛА кожные пробы отрицательны. Поэтому лабораторные методы выявления аллергии по безопасности и возможности использования в любой период заболевания остаются предпочтительными. Необходимо применение комплекса лабораторных методов для достоверной диагностики лекарственной аллергии. Для этого в Институте аллергологии и клинической иммунологии мы разработали протоколы минимального и максимального комплекса лабораторных методов.
Протокол полного комплекса методов, обеспечивающего диагностику всех видов гиперчувствительности, включает:
выявление реакций анафилактического, IgE-зависимого типа;
определение IgE-антител, связанных с базофилами;
регистрацию иммунокомплексных реакций;
определение реакции цитотоксического и промежуточного (отсроченного) типа;
диагностику клеточно-опосредованных, Т-клеточных и замедленных реакций;
С целью профилактики осложнений, чтобы выявить сенсибилизацию к лекарству, которое необходимо ввести больному, используют различные провокационные тесты: кожные, подъязычные, пероральные, интраназальные, ингаляционные и др. Однако следует учитывать возможность осложнений и шоковых реакций даже на микрограммы препарата.
Положительные кожные пробы указывают на наличие сенсибилизации к аллергену. Возможна скрытая, клинически не проявляющаяся сенсибилизация. С другой стороны, кожные пробы могут быть отрицательными и при наличии клиники аллергии. Только при совпадении результатов кожных проб с анамнезом, клиникой и лабораторными данными этиологический диагноз становится несомненным.
Относительные противопоказания к кожным пробам:
в острый период аллергического и любого другого средней тяжести или тяжелого заболевания; при легком течении вопрос решается индивидуально, с учетом возможных осложнений;
во время беременности, кормления ребенка и первых двух-трех дней менструального цикла;
при отсутствии убедительного анамнеза и предварительного обследования, свидетельствующих об аллергологическом характере заболевания.
Однако при необходимости введения лекарства больному с отягощенным или неясным анамнезом необходимо поставить пробу после исключения аллергенности препарата в лабораторных тестах.
По характеру проявлений и возможным последствиям даже легкие случаи лекарственных аллергических реакций потенциально представляют угрозу жизни больного. Это связано с возможностью быстрой генерализации процесса в условиях относительной недостаточности проводимой терапии, ее запаздыванием по отношению к прогрессирующей аллергической реакции. Склонность к прогрессированию, утяжелению процесса, возникновению осложнений — характерная черта аллергии вообще, но особенно лекарственной. С этих позиций терапия лекарственной аллергии — это комплекс неотложных мероприятий, включающих различные средства в зависимости от тяжести процесса и наличия специфических и неспецифических осложнений и синдромов.
Как правило, при всех проявлениях лекарственной аллергии необходимо отменить все ранее применявшиеся препараты, так как и в случаях кажущейся очевидности причины — реакция на непосредственно введенный препарат — возможно, что она явилась следствием ранее принятого внутрь препарата или введенного даже несколько дней назад. Поэтому оставляют только препараты, необходимые по жизненным показаниям (инсулин — больному диабетом, антибиотик — при сепсисе и т. д.).
У больных с лекарственной аллергией нередко бывает пищевая аллергия. Поэтому им необходима основная гипоаллергенная диета, в которой ограничиваются углеводы и исключаются все продукты крайних вкусовых ощущений (соленое, кислое, горькое, сладкое), а также копчености, специи и др. При наличии пищевой аллергии назначается элиминационная диета. Показано обильное питье воды и чая, но не сложных окрашенных напитков (аллергия к красителям).
В ряде случаев требуется срочно решать вопрос о возможности использования тех или иных препаратов. Такую оценку целесообразно проводить начиная с лабораторных тестов, результат которых можно получить в течение 1 часа.
Лечение подострых и хронических форм лекарственной аллергии имеет свои особенности. Обычно они встречаются как следствие профессионального заболевания у медработников, фармацевтов, рабочих медицинской промышленности. В этих случаях необходима элиминационная терапия, то есть исключение контакта с причиннозначимыми аллергенами — трудоустройство больных. Это предупреждает у них прогрессирование процесса, развитие поливалентной аллергии к другим группам аллергенов, позволяет сохранить трудоспособность, хотя и с частичной утратой профессиональной пригодности (особенно у медсестер). В период обострения данной формы аллергии в лечении используют антигистаминные, другие антимедиаторы, в том числе их пролонгированные формы. Данному контингенту больных показана противорецидивная терапия.
Одна из причин высокой частоты аллергических реакций на лекарства — игнорирование мер профилактики.
Сбор аллергоанамнеза является первым этапом профилактики ЛА. Больной без отягощенного аллергией анамнеза: в прошлом не имел каких-либо аллергических заболеваний и хорошо переносил все лекарственные средства, пищевые продукты, контакты с бытовыми химическими веществами или никогда ранее не принимал лекарств. Такого больного предварительно можно не обследовать.
Больные с отягощенным анамнезом, наоборот, требуют обследования с целью диагностики скрытой предрасположенности или явной аллергии. По степени риска их можно разделить на три группы. Мы считаем, что всех целесообразно первоначально обследовать лабораторно на предмет переносимости препаратов, необходимых для лечения.
Факторами, способствующими возникновению лекарственной аллергии у детей, являются:
генетическая предрасположенность;
атопические болезни;
предшествующие инфекции;
рецидивирующий кандидоз;
иммунодефицитное состояние;
аномалии конституции развития в виде экссудативно-катарального диатеза;
системные заболевания матери;
искусственное вскармливание;
интермиттирующий прием лекарств, ингаляционный способ введения;
дисбактериозы;
гельминтозы;
аллергия на вакцины;
эндокринные нарушения;
ферментопатии врожденного и приобретенного генеза;
высокоаллергенные свойства лекарств;
одностороннее питание матери во время беременности, пристрастие к продуктам с пищевыми красителями, стабилизаторами и консервантами;
гестозы I и II половины беременности;
менной.
Диагностика лекарственной аллергии у детей начинается с детального изучения аллергологического анамнеза: анализируется течение беременности матери ребенка, наличие гестозов беременности, пристрастие к каким-либо продуктам питания, односторонность питания, наличие профессиональной вредности, прием лекарств во время беременности, течение родов с применением медикаментозной стимуляции и обезболивания, течение раннего неонатального периода адаптации новорожденного, использование каких-либо медикаментов, в том числе и родильницей по поводу осложненного послеродового состояния, вскармливание ребенка грудным молоком, адаптированными или неадаптированными молочными смесями. Сроки введения фруктовых и овощных соков, реакция на них, реакция ребенка на различные виды прикорма (появление сыпи, кожного зуда, изменения характера стула и т. п.), наличие побочной реакции на вакцинацию, реакции ребенка на различные медикаменты, используемые при заболеваниях, время их появления (на первое введение или прием, на 7-14-й день применения), степень тяжести — локальность или системность аллергической реакции, а также адекватность реакции биологических жидкостей — крови, мочи, слюны, транссудата, спинно-мозговой жидкости и т. д.
В обязательном порядке устанавливается наследственная предрасположенность к медикаментозной аллергии и аллергологическим заболеваниям вообще. Необходимо выяснить особенность реакции на укусы насекомых, определить провоцирующие и усугубляющие факторы (например, погодные условия, прием продуктов, относящихся к сильным пищевым аллергенам, контакт с химическими и бытовыми субстратами, контакт с животными, наличие компьютера в жилом помещении ребенка, животных, цветущих растений, связь с простудными заболеваниями, вирусными инфекциями и т. д.). По уточнении диагноза переходят к целенаправленному клиническому обследованию ребенка.
Для диагностики лекарственной аллергии у детей применяется комплекс лабораторных методов и кожные тесты, которые хорошо коррелируют с анамнезом и клиническими данными.
Специалисты института аллергологии и клинической иммунологии владеют всеми методами диагностики и лечения лекарственной аллергии, особое внимание мы уделяем лабораторной диагностике, как наиболее щадящему, перспективному и информативному методу диагностики, особенно при ее комплексном проведении.