Роль пептидов в функционировании нервной системы

Общие представления о нейропептидах.

Классификация

Первое семейство

Второе семейство - опиаты.

Третьего семейства НП

Четвертое семейство НП

Пятое семейство

Шестое семейство

Седьмое семейство

Восьмое семейство

Десятое семейство

Одиннадцатое семейство

Двенадцатое и тринадцатое семейства

Четырнадцатого семейство

Пятнадцатое семейство

Шестнадцатое семейство

Пептиды - коннекторы

Процессинг и посттрансляционная модификация нейропептидов.

Метаболизм энкефалинов и ферменты их процессинга.

Краткие характеристики карбоксипептидазо-В-подобных ферментов.

Сarboxypeptidase U (M14.009)

M14.004: carboxypeptidase N

S10.005: serine carboxypeptidase D

M14.005: carboxypeptidase E

M14.006: carboxypeptidase M

PMSP-ингибируемая карбоксипептидаза

Заключение.

Литература

Введение

“Я не видел еще такой проблемы,

какой бы сложной она ни была,

которая при верном взгляде на нее

не становилась бы еще более сложной”.

Поль Элдестон

Вступление современной биохимии и физиологии человека в двадцать первый век ознаменовалось бурным развитием сравнительно нового биологического направления – нейрохимии. Этому способствовали, прежде всего, современный уровень развития биохимических исследований, как в теоретическом, так и в методическом отношении. На интенсивное изучение нейрохимии огромное влияние оказали такие факторы, как широкое применение разнообразных психофармакологических, наркотических и других веществ, а также распространение нейрологических заболеваний, в основе которых лежат глубокие нарушения биохимических процессов, протекающих в нервной ткани. Достижения нейрохимии на сегодняшний день могут служить показателем уровня наших знаний о мозге, его структуре и функциях его компонентов. Кроме того, в связи с резким увеличением потока информации и повышением интеллектуальной деятельности человека в настоящее время приобретают значение исследования, посвященные изучению основ памяти, обучения, оптимальных биохимических условий функционирования головного мозга.

Однако не стоит наивно полагать, что с помощью изучения только молекулярных и биохимических механизмов, можно разрешить все загадки живой природы. Живые организмы это набор интегрированных структурных элементов, и было бы ошибочно утверждать, что на основе изучения функциональности, скажем, одного нейрона, можно делать выводы о функциональности всего мозга. К сожалению, некоторые недобросовестные научные работники часто пытаются строить теории, опираясь лишь на результаты биохимического скрининга, не утруждая себя изучением взаимодействия микросистем на тканевом и органном уровнях.

Тем не менее, современная нейрохимия тесно связана с физиологией, гистологией, нейробиологией, биохимией и многими другими биологическими дисциплинами и совместно с ними разрабатывает направления исследования фундаментальных и прикладных вопросов.

Нервная система представляет собой исключительно сложную, гетерогенную и при этом уникальную биологическую систему, как в структурно-морфологическом, так и в функциональном отношении. Одной из важнейших функций центральной нервной системы является её регулирующая и интегрирующая роль по отношению к биологическим процессам, происходящим в целом организме человека и животных. Этим и определяются специфические особенности состава и метаболизма, происходящего в нервной такни, а также наличие в нервной системе сложных компенсаторных и регуляторных механизмов.

При изучении функциональной специфичности различных отделов головного мозга представляет исключительный интерес состав и структура пластических веществ. Функциональная же специфичность зависит от особенностей пластических веществ, которые образуют структуры, определяющие деятельность различных отделов мозга. В связи с этим немаловажный интерес представляют белки, пептиды и ферменты регуляции их процессинга и посттрансляционной модификации.

Речь идет о химических соединениях пептидной природы, выполняющих в организме роль регуляторов разнообразных физиологических функций. Они логично и последовательно связаны между собой.

Первая — организация коммуникации между разными клетками посредством специализированного химического импульса.

Вторая — обеспечение “настроя” клетки, которая реагирует на воздействия того или иного рода. Это так называемая модуляция функции нервной или другой клетки организма.

Третья — участие в реализации отдельной физиологической реакции или сложного акта.

Сегодня мы можем говорить о классе универсальных химических регуляторов, значимость которых простирается от влияния на функции отдельных групп клеток до управления работой целых систем и органов, включая сложные акты поведения.

Попытаемся показать причины постулируемой “универсальности” нейропептидов, которые находятся сегодня в центре внимания широкого круга специалистов.

В природе существуют такие структуры, которые оказались на редкость удачными в организации систем любой сложности. Одна из них — аминокислота. Это минимально сложное органическое соединение, одновременно и кислота, и основание, потому что в него с двух концов вмонтированы амидная и карбоксильная группы. Они помогают аминокислотам соединяться друг с другом, образуя относительно прочные и в то же время лабильные структуры. Известно около 150 аминокислот. Живая природа использует только 20 из них. Однако представьте, какое количество комбинаций можно сделать лишь из 20 исходных единиц! Из них созданы все белки, которые составляют основу любого организма — структурные, каталитические (ферменты), регуляторные. В результате серии последовательных химических реакций, осуществляемых с помощью специальных ферментов (пептидаз), в клетках образуются олигопептиды, которые обладают высокой биологической активностью и которые были классифицированы как регуляторы разнообразных физиологических процессов.

Таких физиологически значимых пептидов было открыто несколько сотен. Но основной “костяк” — не более 40—50, остальные — их комбинации, дополнения. Как правило, регуляторные пептиды — это молекулы с различным набором аминокислот: большинство из них — до 30, больше не надо. Есть какой-то энтропийный уровень, уровень упорядоченности систем, оптимальный для выполнения регуляторной миссии. Однако все более углубленное исследование соотношения структуры и функции показывает, что части целой пептидной молекулы, ее фрагменты, также могут обладать физиологической активностью, подчас еще большей или качественно инвертированной.

Существует сложный биохимический процесс биосинтеза пептидов в клетке: экспрессия соответствующих генов, образование mRNA , считывание, как с конвейера, ленты аминокислотных “кирпичиков”, образующих белковую молекулу, далее разрезание этих белков на блоки определенной структуры.

Все это — точно прослеженные биохимические процессы, изученные для большинства физиологически значимых пептидов. Более того, тонкая генно-биохимическая “кухня” работает в строгой ПРИУРОЧЕННОСТИ к функции органа и к определенному биоритму его деятельности. Вот здесь — в “привязке” к работе органа, в соответствии его функциональной “ритмике” — главное содержание регуляторной роли нейропептидов.

Понятие “нейропептиды” тогда, когда в мозге открыли вещества, влияющие на центральные функции высших организмов. Они были названы эндорфинами и энкефалинами и дали начало изучению большой и значимой группы опиоидов, список которых пополняется и поныне. Нейропептиды оказались как бы над группами других, “периферических” пептидов, регулирующих работу сердца, почек, кишечника. Выяснилась также причастность к работе мозга ранее известных пептидных гормонов и их фрагментов — АКТГ, соматостатина, окситоцина. Со временем в мозге открывались новые и новые нейропептиды, влияющие на все многообразие его функций.

Стало давним штампом сравнение мозга с компьютером. Оно базируется на внешней оценке работы нервной клетки — приеме, переработке и передаче информации, а также на анатомическом подобии гигантской нейронной сети мозга, которую напоминали первые компьютерные агрегаты. Считается, что 1.5 кг мозга человека содержат около 100 млрд нервных клеток, а в 1 мм3 нервной ткани вмещается более 40 тыс. нейронов! Однако вся эта “коммуникационная анатомия” тысячекратно усиливается, если принять во внимание, что каждый нейрон имеет не менее 100—1000 синапсов. Поэтому вероятный запас коммуникационных возможностей мозга на два-три порядка больше. Значит, современный человек может оценивать собственный мозг как гигантский компьютерный зал, целое “государство” компьютеров высокой надежности, разнообразного класса и назначения. Но жизнь этого “государства” и работа его подразделений (зон, ядер мозга), даже отдельных нервных клеток нуждается в постоянном управлении — поддержании рабочего тонуса и его изменении в зависимости от меняющихся потребностей организма.

Исключительная насыщенность нервной ткани дает повод пойти по ложному следу. Срабатывает стереотип: это “много” связать с разнообразной работой мозга; перенести КОЛИЧЕСТВЕННУЮ сложность анатомической структуры на объяснение полифонии выполняемых функций.Стереотип связывался с возможностью синтеза специфических пептидов, ответственных за память, сон, страх, агрессивность и т.п. Впервые это случилось в 60-х годах, в пору интенсивного развития нейрокибернетики, когда была популярна идея, что специфичность получаемой мозгом информации определяется синтезом определенных химических молекул. Множественность функций, присущих мозгу, пытались ассоциировать с его возможностью синтезировать великое и разнообразное множество пептидов.

Эта посылка получила развитие в теории Г.Унгара, в 1965 г. сформулировавшего принцип: “Один пептид — одно поведение”. На первом этапе автор гипотезы будто бы получил весомые доказательства. Опыты с переносом закрепленного навыка от “обученных” крыс “необученным” посредством инъекции смеси пептидов произвели сенсацию. Более того, Унгар описал структуру пептидов, названных скотофобином и амелитином. В дальнейшем активный поиск веществ, ответственных за проявления страха, тревоги, устойчивости к стрессу, и радости оказался привлекательным... Однако в перечне пептидов, открытых и исследованных в последние 40 лет, нет веществ, “описанных” Унгаром. О скотофобине и амелитине к настоящему времени, по сути, забыто.

Пептиды синтезируются в нервных и железистых клетках, а также в эндотелии — особой моноклеточной ткани, выстилающей кровеносное русло. Кроме того, пептиды образуются в крови или выбрасываются в кровоток различными тканями. Вот почему исходное понятие “нейропептиды” оказывается как бы размытым: они (по крайней мере основная часть) синтезируются во всех точках организма и “работают” также везде — в мозге, в почках, в легких, в репродуктивных органах, в сердце... Например, вазоинтестинальный пептид (обнаруженный в кишечном тракте, но еще влияющий на тонус кровеносных сосудов, а также связанный с возрастными заболеваниями мозга) синтезируется и в нервной ткани, а давно известный пептидный гормон окситоцин имеет отношение не только к родовой деятельности, но и к регуляции памяти. Кроме того, пептиды могут транспортироваться: образующийся в гипоталамической области мозга аргинин-вазопрессин переносится по ходу нервного волокна в гипофиз, откуда попадает в кровь (целиком или в виде фрагментов). Циркулируя с током крови, пептиды становятся регуляторами по принципу “ВСЕМ-ВСЕМ-ВСЕМ” — доступными тому органу, который готов воспринять этот сигнал.

Теории “специального” пептида, о чем речь шла выше, противостоит идеология АНСАМБЛЯ регуляторных пептидов. Системы пептидов связаны биохимической “родословной” (структурой, биосинтезом, ферментами), сопряжены в функциональном отношении (“подстраховкой”, кооперацией, ограничением функции), наконец, они осуществляют обратную связь после реализации физиологического акта — передают сигнал генному аппарату клетки для стимуляции синтеза новых молекул...

Биохимическая цепочка биогенеза нейропептида завершается его взаимодействием со “своим” рецептором на основе химического закона “узнавания”. С этого момента процесс обретает новое качество — он превращается в результат. Обнаружение специфических для определенного нейропептида рецепторов в какой-либо клетке, ткани, органе означает его причастность к регуляции исследуемого процесса. Рецепторы обнаружены почти для всех физиологически значимых пептидов. Более того, для многих из них установлены подтипы рецепторов, специфичных для различных клеток и для определенных химических вариаций пептида. Типична, например, ситуация, когда фрагмент большой молекулы пептида, образовавшегося в результате ее ферментативного расщепления, становится антагонистом “своего же” рецептора.

Знаменательна история открытия опиоидных (морфиноподобных) нейропептидов. В 1972 г. шотландские фармакологи Костерлиц, Хьюз, Голдштейн и Снайдер обнаружили в нервной ткани рецепторы, лигандные (т.е. предпочтительно связывающиеся) для морфина — вещества, которое не синтезируется в клетках животных. Но это открытие означало: если есть воспринимающая субстанция — рецептор, в организме должен быть и его “контрагент” — вещество, специфически связывающееся с этим рецептором. Так были открыты энкефалины и эндорфины — первые эндогенные опиоидоподобные нейропептиды. Обнаружение специфичных рецепторов означает возможность фармакологического воздействия на физиологическую функцию с помощью веществ, имитирующих структуру пептида, которые будут действовать как антагонисты рецепторов или агонисты-усилители физиологического эффекта. Способ управления физиологической функцией, а значит возможность воздействия на патологические процессы с помощью таких препаратов представляет огромный интерес для современной фарминдустрии, где исследовательские, медицинские и финансовые интересы связаны короткой “упряжкой”.

Классификация

В категорию НП включают обычно малые и средние по размеру пептиды — от 2 до 50-60 аминокислотных остатков. Более крупные пептиды, в число которых входит ряд гормонов, некоторые факторы роста клеток и ряд других факторов, содержат, как правило, свыше 100 а.о., и их относят обычно к категории регуляторных белков. Большинство НП представляет собой линейные пептиды. С-концевые аминокислоты в них нередко амидированы, N-концевые остатки глутаминовой кислоты часто представлены в виде пироглутамата. Другие модификации аминокислотных остатков встречаются редко.

Многие из НП выполняют функциинейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса, подобно классическим нейромедиаторам непептидной природы. При этом они, как правило, "сотрудничают" с непептидными медиаторами. В одном и том же нервном окончании локализованы определенные комбинации непептидного нейромедиатора с одним, двумя, а иногда и тремя НП. В зависимости от частоты и длительности импульсации они выделяются совместно или раздельно, иногда такие НП называют ко-нейротрансмиттерами или ко-нейромедиаторами. Кроме участия в передаче сигнала в синапсе НП способны осуществлять передачу информации и на более значительные дистанции — в небольших зонах, в органе и даже в пределах целого организма. В этом случае их функции неотличимы от функций гормонов (в том числе гистогормонов). Объектом дистантного действия НП являются пре- и постсинаптические зоны нейронов, а также другие клетки. НП могут при этом облегчать или тормозить передачу импульса и оказывать другие влияния на состояние нейрона, т.е. функционировать как нейромодудяторы.

Классификация нейропептидов основана на сочетании трёх принципов: функционального, структурного и топологического:

Первое семейство

Либерины и статины (релизинг-факторы) гипоталамуса — объединяет общность одной из главных функций, состоящей в регуляции выхода гормонов гипофиза и общность места образования установленного первыми исследователями этих НП. Либерины стимулируют выход (а в ряде случаев и синтез) определенных гормонов из клеток гипофиза, а статины тормозят его. По структуре они весьма разнообразны. Что касается места их образования, то синтез этих НП происходит не только в гипоталамусе, но и во многих других отделах мозга и организма в целом. В гипоталамусе синтезируется та часть либеринов и статинов, преимущественной (но не единственной) функцией которых является действие на гипофиз. Тем не менее ассоциация либеринов и статинов прежде всего с гипоталамусом стала традицией.

Помимо действия на выход гипофизарных гормонов каждый из либеринов и статинов обладает большим числом биологических активностей, осуществляемых прямым действием на определенные нейроны и другие клетки мозга и организма. Так, тиролиберин является мощным стимулятором эмоционального поведения, двигательной активности, дыхательного центра и др.

Люлиберин — главный фактор, усиливающий половое поведение не только через усиление секреции гонадотропных гормонов, но и непосредственным действием на отделы мозга. Кортиколиберин, открытый как индуктор выхода АКТГ, непосредственно подавляет половое поведение и потребление пищи, будучи одновременно антидепрессантом и стимулятором эмоционального поведения. Типичным статином широкого спектра действия является соматостатин. Помимо подавления выхода гормона роста он является умеренным ингибитором настолько большого числа других функций, что его называют иногда пангибином. В их число входит способность подавлять моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, что нашло уже применение при лечении тяжелых форм язвенной болезни, связанных с кровотечениями. Развитие некоторых форм рака (например предстательной железы) тормозится соматостатином.

Второе семейство – опиаты

В отличие от либеринов и статинов эти НП имеют общие особенности структуры. Они содержат в качестве активного центра Met- или Leu-энкефалиновые последовательности или (в группе параэнкефалиновых опиоидов) аналоги этих последовательностей. Первыми были выделены два аналогичных пентапептида, названные энкефалинами и имеющие аминокислотные последовательности:

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Met-энкефалин

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Leu-энкефалин

Большинство из опиоидов обладает более или менее выраженным обезболивающим действием, реализуемым через рецепторы, впервые описанные в связи с изучением механизмов действия классических непептидных опиатов — морфина, налоксон и др. Однако не менее важными представляются их активности в отношении высших функций мозга: снижение эмоционального поведения ("внутренние нейролептики"), индукция "чувства удовлетворения, вознаграждения", т.е. функция внутренних факторов подкрепления, и др. Некоторые из представителей этого семейства (например "гепта-" и "октапептиды", FMRF и α-эндорфин) ведут себя как частичные антагонисты классических опиоидов. Особенно показателен в этом отношении α-эндорфин. Если β-эндорфин, γ-эндорфин и дез-тирозил-γ-эндорфин снижают эмоциональное поведение, то α-эндорфин его усиливает, вызывая эффекты, подобные эффектам такого психостимулятора, как фенамин. Наконец, такой НП, как β-эндорфин, оказался мощным активатором разновидности лимфоцитов, убивающих раковые клетки, т.е. одним из важных регуляторов системы иммунитета, химическим посредником между этой системой и нервной системой. Заметим, что осуществление такой гуморальной связи — "нервная система — сома" — характерно и для других НП.

Источники опиоидных НП в организме многообразны: большая часть эндорфинов и часть мет-энкефалина образуется в гипофизе; динорфины, неоэндорфииы, леуморфин, риморфин — преимущественно в мозге (или исключительно в нем); адренорфин, "окта-" и "гептапептиды" — преимущественно в надпочечнике; большая часть лей-энкефалина и часть мет-энкефалина имеет источником надпочечник и мозг. Особого упоминания заслуживание такой пищевой источник опиоидных НП, как продукты неполного гидролиза казеина и глютена в желудочно-кишечном тракте, среди которых обнаружены аналоги энкефалинов — казаморфин и глюторфин. Пока неясны количества, в которых они могут образоваться, степень их всасывания и их вклад в баланс опиоидов организма.

Для энкефалинов выполняются некоторые основные критерии для нейромедиаторов: они были определены гистохимически среди других тканей в дорсальном спинном мозге, т.е. в области, ответственной за проведение болевых сигналов. Они найдены в малых промежуточных нейронах, но не на главных нервных путях, где роль медиатора выполняет вещество Р. Это позволяет утверждать, что опиатные пептиды могут ингибировать пресинапсическое высвобождение вещества Р. Энкефалины, благодаря взаимодействию с опиатными μ-рецепторами, блокируют высвобождение субстанции Р, активируя кальций-зависимые калиевые каналы и уменьшая длительность потенциала действия. Другие опиоидные пептиды связываются со вторым подтипом опиатных рецепторов (κ-рецепторов). Они уменьшают высвобождение медиатора, ингибируя потенциалзависимые кальциевые каналы.

Высокие концентрации энкефалинов присутствуют также в лимбической системе, которая участвует в регуляции эмоций.

Опиатные рецепторы уже охарактеризованы как специфические медиаторные рецепторы. Опиатные пептиды конкурируют с синтетическими опиатами за участки связывания. Наиболее высокая связывающая способность обнаружена в нервных окончаниях среднего мозга и таламуса, миндалевидном теле и желатинообразной субстанции спинного мозга.

Также как опиаты, энкефалины тормозят нейрональную активность путём снижения проводимости для ионов Na⁺, оказывая, по-видимому, прямое влияние на натриевые каналы. Показано, что энкефалины эффективно ингибируют аденилатциклазу, что свидетельствует о роли циклических нуклеотидов как вторичных мессенджеров в каскадных механизмах энкефалинового действия.

Разнообразие биологических свойств энкефалинов позволяет рассматривать их в качестве эндогенных регуляторов многих физиологических и патологических процессов в организме. В связи с этим, изучение механизмов функционирования энкефалинов открывает новые возможности медицинской практики в связи с перспективами их экзогенного введения в организм в качестве средств, идентичных или близких по природе к эндогенным при тех или иных патологиях центральной нервной системы (ЦНС).

Не исключено, что такой широкий спектр биологических свойств опиоидов обусловлен функционированием протеолитических ферментов, участвующих как в процессинге, так и инактивации опиоидов.

Рассматривая пептидные опиоиды, нельзя не упомянуть обнаружение в организме опиоидов непептидной природы. К ним относятся сальсолинол , папаверолин и β-карболины, образующиеся особенно интенсивно при алкоголизме, при нарушение дофаминового цикла, а также некоторые количества кодеина, морфина, 6-ацетил-морфина и некоторых других алкалоидов, находимых в организме животных и человека вне связи с наркоманиями, алкоголизмом и особенностями диеты. Понятно некоторое недоумение, которое эти данные вызывают, но сейчас работы по выявлению этих соединений не вызывают методических возражений. Дискутируется вопрос о месте их синтеза. Предполагается, что синтез некоторых из них могут осуществлять какие-то бактерии в кишечнике из предшественников, поступающих с растительными продуктами.

Третьего семейства НП

Адренокортикотропвый гормон (АКТГ) — давно известен как гипофизарный гормон, функция которого состоит в индукции выделения кортикостероидов из надпочечника. Сейчас, однако, доказаны его синтез в ряде отделов мозга и прямое участие в таких функциях мозга, как уровень внимания к внешним сигналам, запоминание, обучаемость. Установлена ключевая роль для осуществления последних функций фрагмента молекулы АКТГ с 4-го по 7-й а.о. — МЕНF. Этот же фрагмент с той же функциональной характеристикой выявлен у меланотропных пептидов. Синтезирован ряд аналогов МЕНF, которые предполагается использовать для стимуляции внимания и запоминания человека.

Четвертое семейство НП

Включает вазопрессины и окситоцины, четко объединяется общностью структуры и преимущественного места секреции — нейрогипофиза. Синтез этих НП происходит главным образом в гипоталамусе, и они представлены в ряде отделов мозга. Вазопрессин давно известен как гормон — дистантный ингибитор диуреза и вазопрессор, а окситоцин —как стимулятор сокращения матки при родовой деятельности. Однако сейчас стало очевидным их участие в формировании долговременной памяти. Дискутируется вопрос о том, является ли это действие прямым или осуществляется через действие на эмоциональное состояние и избирательное внимание. Вазопрессин является при этом стимулятором, а окситоцин — частичным ингибитором.

Пятое семейство

Пятое семейство НП получило название — панкреатические пептиды — в значительной мере по месту первичного обнаружения. Название это, хотя и общепринято, является иногда источником недоразумений, ибо, например, инсулин, являющийся типичным полипептидным гормоном поджелудочной железы, не имеет ничего общего с этими НП ни по структуре, ни по главным функциям. Наиболее изученный представитель панкреатических пептидов — иейропептвд Y — широко представлен не только в органах желудочно-кишечного тракта, но и в головном мозге. Он является участником поддержания тонуса сосудов мозга и организма в целом. Он же стимулятор пищедобывательного поведения; это его свойство неожиданным образом сочетается с некоторым анксиолитическим действием.

Шестое семейство

Наиболее изученный представитель шестого семейства НП— вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) — подобно НпY был впервые обнаружен в желудочно-кишечном тракте. Однако именно он (наряду с холецистокинином) содержится в особенно высоких концентрациях в коре головного мозга. Несомненной является его способность снижать тонус гладкой мускулатуры сосудов, в том числе мозга и бронхов. В последнее время показано его участие в формировании полового поведения и функциях органов репродукции. В связи с данными о регуляции сна ВИП отметим существование еще одного пептида, способного усиливать процессы, лежащие в основе сна. В данной классификации не удалось сформировать семейство, в которое входил бы так называемый пептид дельта-сна (ПДС). Он стоит по структуре и другим признакам особняком по отношению к другим НП. Его наиболее выраженное действие проявляется в индукции дельта-волновой активности мозга, регистрируемой электроэнцефалографически и характерной для ортодоксальной фазы сна. Практически важна также его способность облегчать стрессовые состояния.

Седьмое семейство

В коре головного мозга наряду с вазоактивным интестинальным пептидом очень высоко содержание представителя седьмого семейства НП — холецистокинина-8. Первично найденный опять-таки в желудочно-кишечном тракте, он оказался чрезвычайно мощным ингибитором пищедобывательного поведения. Введение его в количествах порядка 10¹⁰ — 10¹² г в третий желудочек мозга длительно голодавших животных на несколько часов снимало пишедобывательное поведение. Еще меньший по размеру вариант холецистокинина, содержащий всего 4 аминокислотных остатка, оказался одним из внутренних факторов, индуцирующих состояние тревожности и страха.

Восьмое семейство

Наиболее изученный представитель восьмого семейства НП — вещество Р —является первым из НП, который был идентифицирован как нейромедиатор в путях проведения сенсорных импульсов. Обладает очень сложным спектром центральных и периферических эффектов, из которых особенно интересно его участие в индукции нейрогенного воспаления. Вещество Р открыто в 1931 г. фон Эйлером и Гаддумом в экстрактах мозга и пищеварительного тракта. Было обнаружено, что оно вызывает сокращение гладких мышц кишечника и расширение кровеносных сосудов, причем для проявления эффекта у человека при внутривенном введении достаточно всего нескольких нанограммов пептида. Позднее вещество Р, выделенное преимущественно из гипоталамуса, было очищено до гомогенного состояния. Его физиологическая роль пока не выяснена. Высвобождение этого пептида после сенсорной стимуляции было показано на дорсальном роговидном отростке спинного мозга. Как уже отмечено, этот процесс ингибируется энкефалином. Вещество Р действует путем деполяризации постсинаптической мембраны и является, следовательно, медиатором сенсорной стимуляции.

Десятое семейство

Нейротензин — десятое семейство НП — сходен с опиоидными НП по обезболивающей активности (особенно при центральном введении), но реализуется этот эффект не через опиоидные рецепторы; структурным сходством нейротензин не обладает. Характерным является сочетание у нейротензина аналготической активности с гипотермическим и гипотензивным действием — интересным в медицинском плане.

Одиннадцатое семейство

Самый мощный из известных гипотермических факторов — бомбезин — является представителем одиннадцатого семейства НП. Глубокое снижение температуры он вызывает при центральном введении. Интерес к нему связан, в частности, с его возможной ролью при зимней спячке.

Двенадцатое и тринадцатое семейства

Два НП — брадикинин и ангиотензин II — давно исследуются главным образом как факторы, участвующие в формировании тонуса сосудов. Брадикинин и его аналоги являются вазодилятаторами, ангиотензин II — вазоконстриктор. Известные пути их синтеза не связаны с нервными клетками, хотя ряд эффектов реализуется посредством влияния на синаптическую передачу (например ангиотензин II —на адренергические синапсы). Оба пептида обнаружены в головном мозге, причем установлена способность ангиотензина II возбуждать жажду при центральном введении.

Четырнадцатого семейство

Названия НП четырнадцатого семейства нередко приводят к недоразумениям. Так, в англоязычной литературе они называются "calcitonin gene related peptides" и обозначаются как СGRP. В данном случае точный перевод — "пептиды, кодируемые геном, подобным гену кальцитонина" — является слишком громоздким. Поэтому все чаще используется в качестве

тривиального названия термин ко-кальцигенин. Биологическая активность ко-кальцигенина проявляется очень наглядно — введение всего лишь около 10¹⁴ моля этого НП под кожу человека вызывает довольно длительное расширение артериол, усиление кровотока и (особенно совместно с веществом Р) диапедез из сосудов форменных элементов крови. Вместе с ВИП и НпY ко-кальцигенин участвует в регуляции тонуса сосудов мозга, коронарных сосудов и др.

Пятнадцатое семейство

НП пятнадцатого семейства — атрнопептиды — до последнего времени считались факторами сугубо периферического происхождения и действия. Главный их источник — кардиомиоциты предсердия. Атриопептиды значительно усиливают диурез и особенно натрий-урез. Сейчас, однако, доказано, что атриопептиды синтезируются и в головном мозге. Таким образом, история их исследования подобна описанной выше для ряда пептидов, обнаруженных сначала на периферии, а затем в головном мозге. На очереди — выявление их функций в ЦНС.

Шестнадцатое семейство

Наконец, НП шестнадцатого семейства — эндозепины — являются негативными регуляторами рецепторов GABA. Если сама GABA является тормозным медиатором, участвующим в разнообразных процессах, в том числе в транквилизации — снижении тревожности, успокоении, то эндозепины, напротив, вызывают тревожность и проконфликтное поведение. По-видимому, подавление GABA-ергической трансмиссии, очень широко представленной в мозге, позволяет предполагать у эндозепинов и другие проявления биологической активности, но исследования этой группы НП начаты сравнительно недавно.

Описан целый ряд пептидов, так называемых пептидов-коннекторов, которые ряд исследователей считают непосредственными детерминантами формирования определенных условных рефлексов и довольно сложных навыков. Эту точку зрения разделяют не все исследователи. Так некоторые из них полагают, что пептиды-коннекторы являются не детерминантами памяти, а регуляторами некоторых специфических форм врожденного поведения животных. Пептиды-коннекторы представляют исключительный интерес. Наиболее изученными из них являются амелитин, скотофобин, хромодиопсины и катабатмофобин. Все они получены из мозга животных, тренированных к тому или иному навыку. При введении в мозг они сообщают необученному животному тот же навык.

Амелитин, по-видимому, имеющий строение Глу-Глу-Гли-Тир-Сер-Лиз образуется в мозгу белых крыс при привыкании к резкому звуку определенной частоты и продолжительности. После введения амелитина, выделенного из этого животного, необученной крысе, она не реагирует на резкий звук той же частоты и продолжительности. Эффективная доза — 10 нг.

Скотофобин, вероятно, имеет следующее строение:

Сер-Асп-Асн-Асн-Глн-Глн-Гли-Лиз-Сер-Ала-Глн-Глн-Гли-Гли-Тир. Он образуется в мозгу белых крыс при воспитании у них страха перед темной частью лабиринта. После введения природного препарата белые крысы и мыши, а также рыбы избегают темноты.

Хромодиопсины образуются в мозгу золотых рыбок при выработке у них рефлексов избегания синей или зеленой стенки аквариума. Этот рефлекс передается необученным золотым рыбкам после введения им хромодиопсина. Химический состав хромодиопсинов не установлен. Хромодиопсин «к зеленому цвету» расщепляется трипсином и химотрипснном, а хромодиопсин «к синему цвету» устойчив к трипсину и расщепляется химотрипсином.

Катабатмофобин имеет молекулярный вес 1700—1950, образуется в мозгу белых крыс при формировании двигательно-оборонительного рефлекса избегания определенной последовательности движений. Введение катабатмофобина сообщает необученным белым крысам этот рефлекс. Механизм действия этой интереснейшей группы соединений пока неясен. После введения животному скотофобин преимущественно локализуется в коре. Высказывались предположения, что действие этих пептидов основано на специфическом связывании с определенными небольшими группами синапсов, надолго повышающем их проводимость (отсюда и термин—пептид-коннекторы). Для изучения этого класса пептидов требуется четкое установление их структуры.

Система регуляторных пептидов образует так называемый функциональный континуум. Это обозначает то, что, с одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальными свойствами, уникальным комплексом активностей. С другой стороны, многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией "пакет программ" для включения или модуляции определенного комплекса функций. Набор таких комплексов настолько велик, что создается возможность относительно плавного, непрерывного перехода от одного к другому комплексу совместимых функций. Представление о функциональном континууме пептидных регуляторов позволяет понять биологический смысл их необычайного многообразия. Указанное выше число уже открытых пептидных регуляторов, по-видимому, значительно меньше их действительной численности, если учесть, что каждый год приносит открытие не только ряда пептидов, относящихся к уже известным семействам, но и новых семейств пептидов.

Кро