Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції порушення обміну кальцію в лікуванні хворих на остеоартроз з артеріальною гіпертензією

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. М. ГОРЬКОГО

СІМБІРЦЕВА КСЕНІЯ ЮРІЇВНА

УДК:616.12-008.331.1+616.72-018.3-007.17/.18-007.248)-008.9:546.41-07-08-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕННЯ

ОБМІНУ КАЛЬЦІЮ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ

З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

14.01.12 - ревматологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк-2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Коломієць Вікторія Володимирівна, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб № 2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Пасієшвілі Людмила Михайлівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини;

доктор медичних наук, професор Бурмак Юрій Григорович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини факультету післядипломної освіти.

Захист відбудеться “16” травня 2008 року о 9⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16).

Автореферат розісланий “7” квітня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д.мед.н., доцент М.В. Єрмолаєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поширеність остеоартрозу (ОА) в різних країнах світу сягає 29%, а в осіб старше 60 років – 97% (Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2003; Яременко О.Б., 2003). Внаслідок того, що вік - самий вагомий незалежний фактор ризику розвитку ОА, то, зважаючи на загальносвітову тенденцію до старіння популяції, очікується значне зростання цієї патології в структурі захворювань населення (Ehrlich G., 2003; Goldring S., Goldring M., 2006). ОА часто сполучається з артеріальною гіпертензією (АГ). В США ревматичні захворювання суглобів зареєстровані більше ніж у 30 мільйонів осіб у віці старше 35 років, 40% цієї категорії населення одержують антигіпертензивну терапію (Singh G. et al., 2003). АГ залишається провідним фактором ризику розвитку важких серцево-судинних захворювань, які визначають тривалість і якість життя, рівень смертності й інвалідності населення (Горбась І.М., 2007). Незважаючи на поширеність даної патології й пов'язаних з нею ускладнень, тільки у третини пацієнтів з АГ здійснюється необхідний контроль рівня артеріального тиску (АТ), що часто обумовлено наявністю супутньої патології та її медикаментозною терапією (Сіренко Ю.М. і співавт., 2003; Коваленко В.М. і співавт., 2005). Традиційні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які використовуються в лікуванні хворих на ОА, можуть підвищувати АТ і нівелювати ефекти більшості антигіпертензивних препаратів (Савенков М.П. і співавт., 2003).

Порушення метаболізму кальцію при ОА виявляється у розвитку системних змін в кістковій тканині, які грають значну роль в подальшому прогресуванні ураження суглобів (Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2005). Поряд з дегенерацією суглобового хряща, в патологічний процес при ОА залучається і кісткова тканина, передусім субхондральна кістка (Hayami T. et al., 2006; Roach H. et al., 2007). Не дарма зміни в ній (порушення внутрішньокісткової гемодинаміки, венозний застій, остеоконденсацію, зміни кісткової архітектоніки, мікропереломи) виявляють вже на ранніх стадіях розвитку ОА (Quasnichka H. et al., 2006). При наявності ОА частота виявлення його коморбідності з остеопорозом становить 28,9% у жінок і 20% у чоловіків (Drees P. et al., 2005). У пацієнтів з ОА прискорюється втрата мінерального компонента (Goerres G. et al., 2005; Sandini L., 2005). Зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) призводить до більш виразної деградації хрящової тканини (Largo R., Fernandes-Valle M., 2006). Важливою причиною порушення кальцієвого гомеостазу при ОА є гіповітаміноз D, що розглядається як основна причина вторинного гіперпаратиреозу, остеомаляції й остеопорозу (Drinka P., Krause P., 2007; Hamid Z., Riggs A., 2007). Зниження рівня вітаміну D₃ призводить до посилення продукції деструктивних ферментів і зниження синтезу матриксних протеогліканів, що зумовлює втрату хрящової тканини (Felson D., Niu J., 2007).

При АГ відзначається дефіцит позаклітинного кальцію внаслідок зниження його кишкової абсорбції, надмірного виведення із сечею та вторинної активізації утворення паратгормону (Perez-Castrillon J. et al., 2003; Gotoh M. et al., 2005; Afghani A., Goran M., 2007). Водночас кальцій накопичується в клітинах гладеньких м’язів судин, підвищуючи їхній тонус і рівень АТ (ZemelM. B., 2003; Gillman M., 2004). Тому в терапії АГ у хворих на ОА найбільш обґрунтованим може бути використання антигіпертензивних препаратів, які позитивно впливають на метаболізм кальцію і стан кісткової тканини.

Ремоделюванню кісток внаслідок координації специфічних фаз диференціювання остеобластів і резорбції кісткової тканини сприяє дефіцит ендотеліального синтезу оксиду азоту (NO), що збільшується при прогресуванні АГ (Jamal S. et al., 2004; McFarlane S. et al., 2004; Nabhan A., 2006). Проте корекція порушень метаболізму кальцію і NO у хворих на ОА з АГ розроблено недостатньо.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб № 2 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України “Клініко-патогенетична характеристика функціонального стану нирок при артеріальній гіпертензії і супутніх захворюваннях” (№ держреєстрації 0104U010572).

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування суглобового синдрому та АГ у хворих на ОА шляхом розробки адекватних методів корекції порушень обміну кальцію.

Задачі дослідження:

1. Визначити особливості стану обміну кальцію шляхом вивчення його кишкової абсорбції, ниркової екскреції та механізмів регуляції кальцемії у хворих на ОА з АГ.

2. Оцінити стан кісткової тканини та її зв’язок з суглобовим синдромом у хворих на ОА з АГ.

3. Охарактеризувати добовий профіль АТ та ендотеліальний синтез NO у хворих на ОА з АГ.

4. Оцінити антигіпертензивну ефективність індапаміду та його вплив на суглобовий синдром і гомеостаз кальцію у хворих на ОА з супутньою АГ.

5. Дослідити вплив додаткового прийому кальцію з вітаміном D₃ на стан обміну кальцію, суглобовий синдром, антигіпертензивну ефективність індапаміду у хворих на ОА з АГ.

6. Встановити значення корекції порушення ендотеліального синтезу NO шляхом використання донатора NO глутаргіну в оптимізації лікування суглобового синдрому та АГ у хворих на ОА.

Об'єкт дослідження. Хворі на ОА з супутньою АГ.

Предмет дослідження. Суглобовий синдром, стан кісткової тканини, порушення обміну кальцію, добового ритму АТ, ендотеліального синтезу NO та їхня корекція.

Методи дослідження. Загальноклінічні (розпитування, фізичне обстеження, вимірювання АТ, гоніометрія, оцінка суглобових індексів - бальна та за візуально-аналоговою шкалою); рентгенологічні (денситометрія поперекового відділу хребта); добове моніторування АТ (ДМАТ); ультразвукові (доплерографія плечової артерії на тлі реактивної гіперемії); біохімічні (визначення кальцемії, її динаміки на тлі кальцієвих навантажень, кишкової абсорбції, кальційуретичної функції нирок, метаболітів NO нітритів крові); імунноферментні (визначення в сечі маркерів кісткової резорбції); статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше доведено значення порушення обміну кальцію і його регуляції для прогресування змін кісткової тканини і суглобового синдрому у хворих на ОА з супутньою АГ, встановлено гетерогенність структури кісткової тканини при ОА з АГ та її залежність від віку, стану обміну кальцію, рентгенологічної стадії ОА та артрологічного статусу, уточнено роль дефіциту NO в розвитку порушень обміну кальцію та стану кісткової тканини, тобто в прогресуванні ОА, поглиблено уявлення про вплив індапаміду на гомеостаз кальцію та його значення в антигіпертензивному і суглобовому ефектах у хворих на ОА з АГ, вперше патогенетично обґрунтовано доцільність корекції порушень обміну кальцію та ендотеліального синтезу NO для підвищення ефективності терапії суглобового синдрому та АГ у хворих на ОА.

Практичне значення отриманихрезультатів. Обґрунтовано необхідність денситометричної оцінки ступеня зниження МЩКТ для адекватної корекції порушень метаболізму кальцію та NO у хворих на ОА з АГ, визначено показання для призначення тіазидоподібних діуретиків, розроблений та впроваджений в практику лікування ОА з супутньою АГ метод корекції порушень обміну кальцію і синтезу NO за допомогою індапаміду, кальцієвих додатків та глутаргіну.

Основні результати дослідження впроваджено в практику Дорожньої клінічної лікарні на станції Донецьк, лікарні з поліклінікою ВМЗ ГУМВС України в Донецькій області, терапевтичної клініки Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України, МСЧ № 12 м. Харкова, обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова м. Вінниці, міської клінічної лікарні № 1 м. Луганська, міської лікарні № 5 м. Кривого Рогу, у навчальний процес Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України, Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України, Харківського національного і Луганського державного медичних університетів МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено інформа-ційно-патентний пошук, визначено мету і задачі роботи. Виконано клінічне і функціональне обстеження хворих, спостереження і лікування, добове моніторування АТ і його аналіз, вивчення стану обміну кальцію і кісткової тканини, функціонального стану суглобів, функції ендотелію. Лабораторні дослідження проведені при особистій участі автора. Автор запропонувала і обґрунтувала метод підвищення ефективності антигіпертензивної терапії та лікування суглобового синдрому у хворих на ОА з АГ, самостійно провела статистичну обробку отриманих даних, теоретичний аналіз та узагальнення результатів дослідження. Особисто здійснені формулювання положень, висновків і практичних рекомендацій роботи, які виносяться на захист. В роботі не були використані результати досліджень співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи висвітлені й обговорені на наукових конференціях “Актуальні проблеми захворювань серцево-судинної системи” (Донецьк, 2005), “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005, 2006), “IX Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених” (Тернопіль, 2005), конференціях “Достижения отечественной кардиологии” (Москва, 2005), “Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клі-ніки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії” (Київ, 2006), “Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії” (Київ, 2006), “Працюємо, творимо, презентуємо” (Івано-Франківськ, 2007), “Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я” (Луганськ, 2007), “Актуальні питання експериментальної та клінічної ме-дицини” (Суми, 2007), на спільному засіданні кафедр внутрішніх хвороб № 1 і № 2, пропедевтики внутрішніх хвороб, пропедевтичної терапії і клінічної кардіології Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (Донецьк, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових праць, у тому числі 6 - у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України (2 без співавторів), 11 - у матеріалах наукових конгресів, конференцій, тезах доповідей, отримано 1 деклараційний патент на корисну модель.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 176 сторінках тексту і складається з вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що на 27 сторінках містить 267 джерел (60 кирилицею і 207 латиницею). Робота ілюстрована 18 таблицями і 35 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. 103 хворих на ОА з обов’язковим ураженням колінних суглобів у сполученні з гіпертонічною хворобою (ГХ) II стадії у віці від 41 до 74 років, в середньому 59,7±1,3 років, 68 жінок і 35 чоловіків, з давністю ОА від 5 до 20 років, в середньому 11,3±3,8 років, склали основну групу. За клінічною формою і переважною локалізацією ОА пацієнти були розподілені в такий спосіб: у 47 пацієнтів (46%) спостерігався поліостеоартроз, у 56 хворих (54%) - моно(оліго)артроз. У 42 хворих був уражений один, в 61 – два колінних суглоби. У більшості обстежених хворих мали місце початкові й помірно виражені артрозні зміни в колінних суглобах – у 22 осіб - I-ї стадії, в 73 - II-ї, і у 8 - III-ї рентгенологічної стадії. В 93 % випадків ОА сполучався з остеохондрозом поперекового, грудного або шийного відділу хребта. Давність ГХ у хворих основної групи склала в середньому 12,5±2,9 років. АГ І ступеня була виявлена в 60 осіб, АГ II ступеня - у 43 хворих. 64 хворих на ГХ II стадії, 44 жінки і 20 чоловіків у віці від 42 до 76 років, у середньому 56,8±1,5 років, з давністю захворювання 12,3±2,6 років, серед яких було 38 хворих на АГ І ступеня і 26 хворих на АГ II ступеня, склали групу порівняння. Хворі обох груп не відрізнялися за статтю, віком, ступенем і давністю АГ.

Залежно від проведеної терапії всі хворі основної групи були розподілені на 3 підгрупи, які не відрізнялись за віком, статтю та давністю захворювання. I групу склали 36 хворих на ОА з АГ, які протягом 12 тижнів приймали індапамід у добовій дозі 2,5 мг. В II групі 33 хворих на тлі терапії індапамідом приймали комплексний препарат кальцію й вітаміну D₃ у добовій дозі 1000 мг карбонату кальцію і 400 МО вітаміну D₃ протягом трьох місяців. III групу склали 34 пацієнта, які на тлі 3-місячної терапії індапамідом і кальцієм з вітаміном D₃ додатково приймали глутаргін у добовій дозі 750 мг. Для аналізу були відібрані хворі на ОА з АГ, які мали достатній гіпотензивний ефект від монотерапії індапамідом.

Виразність суглобового синдрому оцінювали за больовим та суглобовим індексами у балах. Інтенсивність болю оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) у мм. Амплітуду рухів у суглобах вимірювали гоніометром. Для оцінки функціонального стану суглобів у хворих на ОА використовували альгофункціональний індекс Лекена.

Добовий ритм АТ оцінювали за допомогою апарату “Кардиотехника-4000 АТ” (“Инкарт”, Росія). Характеристика стану обміну кальцію включала вивчення його кишкової абсорбції, кальційуретичної функції нирок та динаміки кальцемії на тлі кальцієвих навантажень – перорального кальційтолерантого тесту (КТТ) із 0,25 ммоль лактату кальцію на кг маси тіла протягом 240 хв. Для формування контрольних показників досліджували стан обміну кальцію в процесі КТТ у 30 практично здорових добровольців у віці від 40 до 55 років. Концентрацію кальцію в сироватці крові та сечі вимірювали на спектрофотометрі “СФ-4А”. Оцінку стану кісткової тканини здійснювали за допомогою рентгенівського денситометра „Lunar DPX”. Ступінь резорбції кісткової тканини вивчали шляхом кількісного визначення в сечі С-кінцевих телопептидів іммуноферментним методом за допомогою набору “CrossLaps^TMELISA” на спектрофотометрі “Sanofi Pasteur PR2100”. Концентрацію стабільних метаболітів NO нітритів (NOx) у крові визначали з реактивом Ґріса на спектрофотометрі “Specord 200 PС”. Функцію ендотелію оцінювали на плечовій артерії (ПА) на тлі реактивної гіперемії (РГ) за допомогою сонографічного апарата “Vivid 3”.

Результати оброблені статистично з використанням пакетів програм Microsoft Excel і “Біостатистика 4.03” (США).

Результати власних досліджень та їх обговорення. При проведенні добового моніторування АТ у хворих основної групи і групи порівняння спостерігався високий рівень як систолічного (САТ), так і діастолічного (ДАТ) АТ. Варіабельність САТ (ВСАТ) і ДАТ (ВДАТ) та ранковий підйом (РП) АТ протягом доби також вірогідно не відрізнялись у хворих двох груп. У всіх пацієнтів були зареєстровані високі показники параметрів, які характеризують „навантаження тиском”: тривалість впливу на органи-мішені АГ – індекс часу (ІЧ) і його інтенсивність – індекс площі (ІП). У пацієнтів обох груп був відмічений недостатній ступінь нічного зниження (СНЗ) АТ, але в основній групі показник СНЗ САТ був достовірно нижчим (11,4±0,9 мм рт. ст.; p<0,05), ніж в групі порівняння (14,3±1,1 мм рт. ст.). Залежно від величини СНЗ АТ хворі основної групи і групи порівняння розподілилися в такий спосіб: найменшу частку хворих на АГ (4,7%) та ОА з АГ (4,9%) склали пацієнти з підвищеним ступенем зниження АТ вночі (Over-dipper); приблизно у 1/5 ча-стини пацієнтів обох груп відзначалося недостатнє зниження АТ в нічний час (Non-dipper); досить часто у хворих основної групи (22,3%) і групи порівняння (17,2%) спостерігалось стійке підвищення АТ в нічний час (Night-peaker). Проте, в основній групі кількість пацієнтів з нормальним ступенем зниження АТ вночі (Dipper) була достовірно нижчою (51,4%; p<0,05), ніж серед хворих на АГ (59,3%).

У здорових осіб загальна концентрація кальцію в сироватці крові з 2,41±0,03 ммоль/л поступово зростала до 120-ї хв (2,83±0,04 ммоль/л; p<0,05), потім вона починала знижуватись та поверталась до вихідного рівня на 240-й хв КТТ. Вихідна концентрація кальцію в групі хворих на АГ (2,46±0,04 ммоль/л) і основній групі (2,42±0,03 ммоль/л) не відрізнялась (p>0,7) від показників у здорових добровольців. У хворих на АГ приріст концентрації кальцію на 120-й хв КТТ був меншим (+0,33±0,02 ммоль/л; p<0,05), ніж у здорових добровольців (+0,42±0,03 ммоль/л), а у хворих на ОА з АГ ще меншим (+0,23±0,02 ммоль/л) і достовірно (p<0,05) відрізнявся не тільки від середнього значення у здорових осіб, але й від середнього показника в групі хворих на АГ. Тобто у хворих на ОА з супутньою АГ кишкова абсорбція кальцію знижена ще в більшому ступені (p<0,05), ніж у хворих на АГ.На 240-й хв КТТ загальна концентрація кальцію склала 2,59±0,05 ммоль/л в групі пацієнтів з АГ та 2,56±0,03 ммоль/л в основній групі. Відновлення вихідного рівня кальцемії у хворих обох груп через 240 хв КТТ не відбулось внаслідок порушення регуляції стану обміну кальцію на рівні регуляторних (гормони) і виконавчих систем (кістки, нирки, кишки). Також підтвердженням зменшення спроможності системи регуляції обміну кальцію підтримувати постійність кальцемії у хворих на ОА з АГ є зниження швидкості ліквідації навантажувальної кальцемії, показник якої був достовірно нижче, ніж у хворих групи порівняння, і практично в 3 рази нижче даного значення у здорових добровольців. При вивченні кальційуретичної функції нирок в умовах КТТ у пацієнтів обох груп, як і у здорових осіб, встановлено зростання кальційурезу за перші 120 хв тесту. Протягом наступних 120 хв ниркова екскреція кальцію у здорових зменшилась з 4,08±0,32 до 2,89±0,39 мкмоль/хв (p<0,05), але залишилась вищою від вихідної (1,87±0,16 мкмоль/хв; p<0,05). У другому періоді КТТ (121-240 хв) показник екскреції кальцію у хворих на АГ і ОА з АГ збільшився відповідно на 8,7% і 6,3%, і достовірно відрізнявся від аналогічного значення в групі здорових осіб (р<0,05). При аналізі сумарної екскреції кальцію встановлено, що нирки хворих на АГ і ОА з АГ виділяють відповідно на 26,3% і 21,5% більше (р<0,05) кальцію у порівнянні зі здоровими. Екскретована фракція кальцію за I період КТТ у здорових обстежених зросла в 2,7 рази (р<0,05). Аналогічна динаміка спостерігалась у хворих основної групи і групи порівняння. Показник екскретованої фракції кальцію за перші 120 хв КТТ збільшився в 2 рази у хворих на АГ (p<0,05) і в 1,8 рази у пацієнтів з ОА і АГ (p<0,05). В II періоді КТТ у здорових осіб екскретована фракція кальцію знизилась на 31,9% (p<0,05), але залишилась підвищеною по відношенню до вихідного рівня. У хворих на АГ і ОА з АГ зниження екскретованої фракції кальцію протягом II періоду КТТ не відбулось. Через 240 хв КТТ екскретована фракція кальцію склала 4,72±0,45% у пацієнтів з АГ і 4,86±0,39% у хворих на ОА з АГ, що перевищувало (p<0,05) аналогічний показник у здорових осіб (2,99±0,20%). Тобто підвищення виведення кальцію нирками у хворих на ОА і АГ відбувається в результаті зниженої канальцевої реабсорбції кальцію.

В групі порівняння МЩКТ відповідала віковій нормі в половині випадків, остеопенія мала місце у 26 обстежених, а остеопороз зустрічався у 6 пацієнтів. В основній групі остеопороз (30 осіб) та остеопенія (48 осіб) виявлялись частіше (p<0,05). У 25 пацієнтів з ОА змін МЩКТ не спостерігалось. У хворих на ОА знайдені більш низькі показники МЩКТ (0,93±0,03 г/см²; p<0,05), ніж в групі порівняння (1,03±0,01 г/см²). Про вплив порушень стану обміну кальцію на ступінь мінералізації кісток у хворих на ОА з АГ свідчить існування позитивного кореляційного зв’язку між МЩКТ і швидкістю ліквідації кальцемії як сумарного показника обміну кальцію (r=+0,51; p<0,05). У хворих на АГ між цими показниками позитивний кореляційний зв’язок (r=+0,42; p<0,05) менш тісний. У хворих основної групи зі зростанням віку знижується мінеральна насиченість кісткової тканини, що під-тверджується помірним негативним зв’язком між віком і МЩКТ (r=-0,53; р<0,05). У пацієнтів з ОА прискорюється втрата мінерального компоненту кісткової тканини, а зниження МЩКТ, в свою чергу, призводить до більш виразної деградації хрящової тканини. Хворі з ОА колінних суглобів I стадії мали вищу МЩКТ (0,97±0,01 г/см²; p<0,05), ніж пацієнти з гонартрозом II-III стадії (0,91±0,02 г/см²). Також між показниками МЩКТ та індексом Лекена встановлено слабкий, проте достовірний негативний кореляційний зв’язок (r=-0,33; р<0,05). Підвищеному ремоделюванню кісткової тканини також сприяє дефіцит ендотеліального синтезу NO, який зростає при прогресуванні АГ. У хворих на ОА з АГ концентрація NOx в сироватці крові була нижчою (3,76±0,17 мкмоль/л; p<0,05), ніж у хворих групи порівняння (4,41±0,21 мкмоль/л). На порушення синтезу NO також вказувала наявність дисфункції судинного ендотелію, ступінь виразності якої був вище (p<0,05) у хворих основної групи: приріст діаметра ПА в пробі з РГ у хворих на АГ і ОА з АГ склав відповідно 8,5±0,8 і 5,8±0,7%.

Терапія індапамідом сприяла ефективному зниженню АТ у хворих на ОА з АГ. При проведенні ДМАТ було відзначено зниження середньодобового САТ і ДАТ відповідно на 17,2% і 21,4% (p<0,05). ВСАТ достовірно не змінилась, що може мати негативний вплив на розвиток мозкових і кардіальних ускладнень АГ у хворих на ОА. Показник РП ДАТ знизився з 35,8±2,7 до 27,3±2,6 мм рт. ст., тобто на 23,7% (p<0,05), проте достовірних змін РП САТ не спостерігалось. На тлі прийому індапаміду знизились показники, що характеризують “навантаження тиском” (ІЧ і ІП) як сис-толічним, так і діастолічним, збільшився СНЗ САТ з 11,8±1,7 до 17,5±1,2 мм рт. ст. (p<0,05) і ДАТ з 11,5±1,8 до 16,8±0,9 мм рт. ст. (p<0,05). Індивідуальні добові профілі АТ у пацієнтів I групи істотно змінилися здебільшого у хворих з їхнім порушенням типу Non-dipper і Night-peaker. Водночас збільшилась кількість пацієнтів з нормальним зниженням АТ вночі (Dipper) з 52,8% до 69,4% (p<0,05). Зниження АТ на тлі терапії супроводжувалось покращанням самопочуття пацієнтів, зменшенням суб’єктивних скарг та дискомфортних відчуттів. У хворих на ОА з АГ в результаті прийому індапаміду відзначено збільшення концентрації NOx в крові з 3,76±0,17 до 4,32±0,18 мкмоль/л (p<0,05) та приросту діаметра ПА на тлі РГ з 6,2±0,8 до 12,4±1,1% (p<0,05). Підвищення синтезу NO у обстежених хворих сприяло уповільненню процесів кісткового ремоделювання, про що свідчить негативний кореляційний зв’язок між приростом концентрації NOx в крові і зниженням рівня С-пептидів в сечі (r=-0,32; р<0,05). Між приростом діаметра ПА в пробі з РГ та зменшенням концентрації маркерів кісткової резорбції в сечі також було встановлено слабкий, проте достовірний негативний зв’язок (r=-0,34; р<0,05).

Після лікування індапамідом при повторному КТТ у хворих I групи вихідна загальна концентрація кальцію в крові не змінилась (2,41±0,02 і 2,40±0,02 ммоль/л; p>0,7), а її приріст на 120-й хв (+0,31±0,03 ммоль/л) не від-різнявся від аналогічного показника до початку лікування (+0,24±0,03 ммоль/л; p>0,1). Тобто, на тлі 12-тижневого прийому індапаміду у хворих на ОА з АГ кишкова абсорбція кальцію суттєво не змінилась. На 240-й хв повто-рного КТТ концентрація кальцію в крові у хворих I групи (2,47±0,03 ммоль/л) не відрізнялась від даного показника першого навантажувального тесту (2,54±0,05 ммоль/л; p>0,1). Таким чином, через 240 хв повторного КТТ повернення концентрації кальцію до вихідного рівня не відбулось. У пацієнтів I групи при повторному КТТ відзначено зниження (p<0,05) рівня ниркової екскреції кальцію, як вихідного (з 2,26±0,12 до 1,81±0,19 мкмоль/хв), так і за II пе-ріод тесту (з 4,58±0,27 до 3,68±0,30 мкмоль/хв). Показник ниркової екскреції за перші 120 хв повторного КТТ не відрізнявся (р>0,07) від результатів тесту до лікування. Після прийому індапаміду вихідний рівень екскретованої фракції кальцію знизився з 2,89±0,17 до 2,33±0,22% (р<0,05), а її показник за II період повторного КТТ – на 20,9% (р<0,05). Аналогічна динаміка зниження екскретованої фракції кальцію протягом повторного КТТ свідчила про здатність індапаміду зменшувати надмірну ниркову екскрецію кальцію шляхом підвищення його зворотної реабсорбції в канальцях нирок. Сумарна екскреція кальцію після лікування зменшилась на 20,6% (р<0,05). Зважаючи на те, що при повторному КТТ виділена нирками частка введеного навантаження зменшилась з 10,21±0,63 до 7,94±0,59% (р<0,05), а швидкість ліквідації кальцемії зросла практично в 2 рази (p<0,05), можна стверджувати, що й інші сектори (насамперед кістковий) беруть участь в усуненні надлишку кальцію з позаклітинної рідини. Також на тлі прийому індапаміду знизилась добова ниркова екскреція кальцію з 6,3±0,7 до 3,1±0,4 ммоль/24 год (p<0,001).

Відновлення балансу кальцію в організмі в результаті зниження виведення його нирками та підвищення ефективності його регуляції мало позитивний вплив на стан кісткової тканини, що підтверджується існуванням негативного кореляційного зв’язку між збільшенням швидкості ліквідації кальцемії та зменшенням рівня С-пептидів в сечі (r=-0,43; р<0,05). У хворих I групи після лікування відмічено зниження маркерів кісткової резорбції на 23,6% (р<0,05). Уповільнення темпів кісткового ремоделювання в процесі вживання індапаміду на тлі протизапальної терапії диклофенаком натрію призвело до зменшення вираженості суглобового синдрому і підвищення рухливості суглобів у хворих на ОА з супутньою АГ. У всіх пацієнтів після лікування відзначалась достовірна позитивна динаміка больового індексу, що характеризує біль при активних і пасивних рухах. Ступінь його зниження склав 29,4% (р<0,05). Біль в спокої при оцінці за ВАШ зменшився в 1,5 рази (р<0,05). До декілька меншого ступеня (в 1,2 рази; р<0,05) зменшилася інтенсивність болю, що виникає при вставанні з положення сидячи. Середній показник сприйняття болю, що виникає при підйомі по сходах, а також супроводжує спуск по сходах, зменшився відповідно на 23,3% і 14,3% (p<0,05). Біль при проходженні дистанції 200 м зменшився в середньому на 18,1% (p<0,05). В обстежених пацієнтів максимальна дистанція, що долається до виникнення болю, збільшилась на 47,6% (p<0,05). Після курсу лікування суглобовий індекс, що характеризує біль при пальпації суглоба, зменшився на 21,4% (р<0,05). Амплітуда рухів в колінному суглобі у хворих I групи достовірно збільшилась на 4,1±0,7⁰. В період лікування відзначалась позитивна динаміка альгофункціонального індексу Лекена: ступінь його зниження склав 20,7% (р<0,05).

Середньодобові показники САТ і ДАТ, їхні похідні ІЧ та ІП, а також СНЗ і РП АТ у хворих I і II груп після курсового лікування достовірно не від-різнялись. Проте, додавання до терапії індапамідом солі кальцію і вітаміну D₃ у пацієнтів II групи призвело до достовірного зниження не тільки ВДАТ (-1,5±0,3 мм рт. ст.; p<0,05), але і ВСАТ (-3,1±0,5 мм рт. ст.; p<0,05), що не відзначалось у хворих I групи. Приріст діаметра ПА на тлі РГ (+12,2±1,0%), як і рівень NOx в крові (4,27±0,14 мкмоль/л) у хворих II групи після проведеного лікування недостовірно (р>0,8) відрізнялись від аналогічних значень у хворих I групи, що приймали тільки індапамід.

У хворих II групи після лікування з додатковим прийомом кальцію з вітаміном D₃ вихідний рівень кальцемії залишився на колишньому рівні (2,39±0,02 і 2,41±0,03 ммоль/л; р>0,5), а її приріст на 120-й хв повторного КТТ склав +0,41±0,03 ммоль/л, що достовірно відрізнялось не тільки від показника вихідного КТТ (+0,26±0,03 ммоль/л; р<0,05), але й перевищувало (р<0,05) дане значення у хворих I групи. Таким чином, у хворих на ОА з АГ на тлі лікування було відмічено підвищення кишкової абсорбції кальцію. Через 240 хв повторного КТТ у хворих II групи концентрація кальцію в крові практично відповідала вихідному рівню (2,43±0,04 ммоль/л; р>0,6). На відміну від пацієнтів I групи у хворих II групи ми досягли відновлення вихідного рівня кальцемії. Зсуви кальцемії у хворих II групи мали ту ж саму спрямованість, що і у здорових обстежених. Швидкість ліквідації кальцемії зросла практично в 3 рази (р<0,05) і перевищувала на 36,7% аналогічне значення у хворих після прийому індапаміду, що свідчило про підвищення здатності регуляторних систем гомеостазу кальцію протистояти гострим зсувам кальцемії при пероральному навантаженні кальцієм. В результаті прийому кальцію з вітаміном D₃ на тлі терапії індапамідом у хворих II групи, як і у пацієнтів I групи, спостерігалось зниження виведення кальцію з сечею. Сумарна екскреція кальцію у хворих II групи при повторному КТТ знизилась з 1,06±0,07 до 0,84±0,06 ммоль, тобто на 20,8% (р<0,05) і не відрізнялась від аналогічного значення після прийому індапаміду (0,85±0,08 ммоль; р>0,9). Після лікування у хворих II групи, як і у пацієнтів I групи, було отримано зниження добової ниркової екскреції кальцію з 6,1±0,6 до 3,7±0,3 ммоль/24 год (p<0,001). Ці дані підтверджують кальційзберігаючий ефект індапаміду, який не змінюється при додатковому вживанні кальцію і вітаміну D₃.

На тлі терапії з кальцієм і вітаміном D₃ концентрація С-кінцевих тело­пептидів в сечі зменшилась на 54,1% (р<0,05), що було значно нижче пока-зника, досягнутого після лікування тільки індапамідом (187,0±18,2 мкг/ммоль креатиніну; р<0,05). У хворих II групи були відзначені більш значні зміни виразності суглобового синдрому у порівнянні з хворими, які приймали тільки індапамід на тлі НПЗП. Після лікування з кальцієм і вітаміном D₃ больовий та суглобовий індекси склали відповідно 0,9±0,1 і 0,6±0,2 балів, що було достовірно нижче (р<0,05) аналогічних показників в I групі (1,2±0,1 і 1,1±0,1 балів). При оцінці за ВАШ біль у спокої та при вставанні зменшився в більшому ступені (р<0,05), ніж у хворих I групи, і склав відповідно 11,4±1,2 і 28,9±1,6 мм. Середній показник болю при проходженні дистанції 200 м та при підйомі по сходах у хворих II групи знизився (р<0,05) відповідно на 40,9% і 41,4 %, що було достовірно нижче (р<0,05) аналогічних показників в групі пацієнтів, що приймали тільки індапамід. Індекс Лекена знизився з 8,4±0,3 до 5,4±0,4 балів, тобто на 35,7% (р<0,05), причому показник індексу Лекена після терапії з кальцієм і вітаміном D₃ був нижче аналогічного значення в I групі (6,9±0,3 балів; р<0,05).

Додатковий прийом глутаргіну привів до покращання добового ритму АТ: ВСАТ знизилась з 14,8±0,6 до 11,2±0,4 мм рт. ст. (p<0,05), ВДАТ – з 12,3±0,4 до 9,4±0,3 мм рт. ст. (p<0,05). Значення ВСАТ і ВДАТ у хворих III групи після лікування були меншими (p<0,05), ніж аналогічні показники у хворих II групи. На тлі терапії з глутаргіном відмічалось більш виражене зниження РП АТ, причому не тільки діастолічного (на 44,3%; p<0,05), що спостерігалось і у хворих II групи, але і систолічного (на 28,6%; p<0,05), підвищення якого має негативне прогностичне значення щодо розвитку серцево-судинних ускладнень АГ. Цей ефект глутаргіну зумовлений його здатністю стимулювати ендотеліальний синтез NO. Приріст концентрації NOx в крові у хворих III групи на тлі лікування склав +1,02±0,15 мкмоль/л (p<0,05), що практично в 2 рази перевищувало аналогічний показник у хворих II групи (+0,55±0,12 мкмоль/л; p<0,05). Підвищення утворення вазодилатуючих факторів демонструвалось більшим приростом діаметра ПА в пробі з РГ (+15,1±0,8; p<0,05) у порівнянні з даними у хворих II групи. Прийом глутаргіну призводить до збільшення ендотелійзалежної вазодилатації, як в периферичному, так і в нирковому судинному руслі, і, внаслідок цього, збільшення активності 1a-гідроксилази в нирках, що здійснює синтез активних метаболітів вітаміну D. Досягнутий в результаті цього гормональний баланс підвищує здатність гомеостатичних механізмів ефективно протистояти гострим зсувам кальцемії при навантаженні кальцієм. Дійсно, після лікування у хворих III групи швидкість ліквідації навантажувальної кальцемії зросла з 1,10±0,22 до 3,75±0,17 мкмоль/л/хв (p<0,05), що перевищувало на 15,8% (p<0,05) аналогічне значення у пацієнтів, які склали II групу. На відміну від пацієнтів II групи протягом перших 120 хв повторного КТТ у хворих III групи отримано достовірне зниження показників як ниркової екскреції кальцію, так і його екскретованої фракції (на 19,1%; p<0,05). Добова ниркова екскреція кальцію знизилась в 2,1 рази (p<0,05), а її рівень після лікування був нижче (p<0,05), ніж у пацієнтів II групи, що може бути результатом не тільки підвищення ефективності регуляції гомеостазу кальцію, але і значного пригнічення резорбції кісткової тканини. Концентрація С-кінцевих телопептидів в сечі у хворих III групи після лікування була нижчою аналогічного значення в II групі (74,7±16,2 і 118,6±12,7 мкг/ммоль креатиніну; p<0,05). Враховуючи участь NO в розвитку суглобового запалення, можна було очікувати зниження ефективності лікування суглобового синдрому на тлі стимуляції синтезу NO глутаргіном. Але ми не відзначили негативної динаміки функції суглобів у пацієнтів III групи. Середні показники, що характеризують виразність суглобового синдрому, у хворих, які отримували додатково глутаргін, достовірно не відрізнялись (р>0,7) від аналогічних показників в II групі. Альгофункціональний індекс Лекена, що знизився у хворих II групи до 5,4±0,4 балів, зберігався на цьому рівні - 5,6±0,3 балів (р>0,6) – і на тлі прийому донатору NO.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі подано теоретичне обґрунтування і нове вирішення наукової задачі – підвищення ефективності лікування суглобового синдрому та АГ у хворих на ОА; доведено, що у хворих на ОА з супутньою АГ, що приймають НПЗП, корекція порушень обміну кальцію та синтезу NO пригнічує процеси ремоделювання кісткової тканини, зменшує вираженість суглобового синдрому, оптимізує добовий ритм АТ та підвищує ефективність антигіпертензивної терапії.

1. Стан обміну кальцію при ОА з АГ порушений в більшому ступені, ніж при АГ, що проявляється в зниженні кишкової абсорбції кальцію, надмірному виведенні кальцію нирками в результаті пригнічення його канальцевої реабсорбції та зменшенні ефективності регуляції гомеостазу кальцію.

2. При ОА з супутньою АГ за даними рентгенівської денситометрії остеодефіцитні стани визначаються у 76% хворих, проявляються остеопенічним синдромом у 47% випадків та остеопоротичними ураженнями кісткової тканини – у 29% і характеризуються залежністю від віку, рентгенологічної стадії ОА та функціонального стану суглобів. Порушення гомеостазу кальцію у хворих на ОА з АГ впливають на ступінь мінералізації кісток, про що свідчить існування достовірного позитивного кореляційного зв’язку помірної тісноти між мінеральною щільністю кісткової тканини і сумарним показником стану обміну кальцію - швидкістю ліквідації навантажувальної кальцемії.

3. У хворих на ОА з супутньою АГ на тлі нестероїдної протизапальної терапії встановлені більш виражені порушення добового ритму АТ: ступінь нічного зниження систолічного АТ та частота нормального добового профілю АТ (Dipper) достовірно нижчі, ніж у хворих на АГ, та відзначається більший дефіцит ендотеліального синтезу NO, що підтверджується більшим ступенем ендотеліальної дисфункції та нижчим рівнем кінцевих метаболітів NO нітритів в сироватці крові.

4. Терапія індапамідом у хворих на ОА з АГ чинить виражений антигіпертензивний ефект, знижуючи рівні САТ на 17,2% і ДАТ на 21,4%. Індапамід оптимізує баланс кальцію в організмі в результаті зниження ниркової екскреції кальцію та підвищення здатності гомеостатичних механізмів регуляції обміну кальцію підтримувати постійність кальцемії, стимулює ендотеліа