Клініко-патогенетичне та хронобіологічне обгрунтування диференційованого застосування спелеотерапії та керованої галоаерозольтерапії у відновлювальному лікуванні хворих на бронхіальну астму

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ

МЕДИЧНОЇ РЕАБІЛІТАЦІЇ ТА КУРОРТОЛОГІЇ

ЛЕМКО ІВАН СТЕПАНОВИЧ

УДК 616.248 – 085.835.56-01/-08:577.31

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ТА ХРОНОБІОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ СПЕЛЕОТЕРАПІЇ ТА КЕРОВАНОЇ ГАЛОАЕРОЗОЛЬТЕРАПІЇ У ВІДНОВЛЮВАЛЬНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ

14.01.33 – Медична реабілітація, фізіотерапія та курортологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Одеса – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Науково–практичному об’єднанні “Реабілітація” МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Лобода Михайло Васильович, Український НДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України, головний науковий співробітник відділу комплексних проблем медичної реабілітації та курортології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Тондій Леонід Дмитрович, Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри фізіотерапії та курортології;

доктор медичних наук, професор Лисенюк Віктор Павлович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри неврології та реабілітації.

доктор медичних наук, професор Гончарук Сергій Федорович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри загальної практики та медичної реабілітації/

Захист дисертації відбудеться 20 березня 2008 р. о 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.41.608.01 Українського науково-дослідного інституту медичної реабілітації та курортології МОЗ України (65014, Одеса, Лермонтовський пров., 6).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Українського НДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України (65014, Одеса, Лермонтовський пров., 6).

Автореферат розісланий “18 ” лютого 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник Дмитрієва Г.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) - широко поширене захворювання, яке виявляється у 4-7% населення (А.Г.Чучалин, 2004; И.С.Антонов, 2006; T.S.Brown, 2007). При цьому у всіх країнах світу відмічається стійка тенденція до підвищення захворюваності на БА (А.Г.Чучалин и др., 2005; E.D.Bateman et al., 2004).

За останні десятиліття особливо активно проводиться пошук шляхів з підвищення ефективності лікування хворих на БА. Переглянуто уявлення про патогенез захворювання, його взаємозв’язок з алергічними ураженнями верхніх дихальних шляхів, на основі нової класифікації БА розроблено стандартизований підхід до ступінчатої терапії (Ю.И.Фещенко, 2003; А.Г.Чучалин, 2005; Global Strategy for Asthma Management and Prevention.-National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Revised 2006).

Основу лікування БА складає базисна медикаментозна терапія, яка дозволяє значно покращити якість життя і досягти контрольованого перебігу захворювання у переважної більшості хворих (А.Г. Чучалин и др., 2004; K.F. Chung, P.M. O’Byrne, 2003; Global Strategy for asthma management and prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Revised 2005), але вона не завжди є достатньо ефективною. Про це свідчить стійке зростання інвалідизації та смертності від БА і збільшення частки форм захворювання, резистентних до медикаментозної терапії (Л.А.Яшина, 2003; Ю.И. Фещенко, 2005; S. Wenzel, 2005; S.G. O. Johansson, Tari Haahtela, 2005), що зумовлює необхідність додаткового використання природних і преформованих лікувальних фізичних чинників (ЛФЧ) у відновлювальному лікуванні пацієнтів.

Одним із небагатьох ЛФЧ, ефективність яких в лікуванні БА визнана провідними вітчизняними і зарубіжними спеціалістами, є спелеотерапія (СТ) в умовах соляних шахт та її штучний аналог – галоаерозольтерапія (ГАТ). За багатолітній період накопичено великий досвід успішного застосування СТ і ГАТ в лікуванні хворих на БА (М.Д. Торохтин и соавт., 1998; А.В. Червинская, 1998; К.Я. Кірей і співавт., 1998; Г.Н. Пономаренко, 2001; Р.С. Ивасивка, 2003). Водночас відмічено, що дані методи не у всіх хворих достатньо ефективні, і це визначає необхідність розробки нових підходів до їх диференційованого призначення при БА, які можна використати і при застосуванні інших ЛФЧ у відновлювальному лікуванні хворих на БА.

Все це диктує необхідність розробки нових патогенетично обґрунтованих підходів для призначення СТ і ГАТ у хворих на БА і створення удосконалених високоефективних методик відновлювального лікування з урахуванням сучасних даних про патогенез БА і механізми дії ЛФЧ (Г.Н.Пономаренко, 2002; А.Г. Малявин, 2005). Ефективне використання СТ і ГАТ у хворих на БА повинне ґрунтуватись на стандартизації і ретельному дотриманні параметрів процедур, створенні нових технологій застосування ЛФЧ із заданим диференційованим лікувальним впливом на основні патогенетичні ланки патологічних процесів. Необхідно також передбачити індивідуальні особливості перебігу захворювання у пацієнтів, що зумовлені станом і хронобіоритмологією функціонування найважливіших систем організму (бронхо-легеневої, імунної, ендокринної тощо) і можуть впливати на ефективність лікування.

Недостатня увага приділяється також можливості призначення ЛФЧ в системі надання медичної допомоги при несприятливих впливах факторів зовнішнього середовища, які постійно змінюються, що зумовлює актуальність проведення досліджень з вивчення ефективності ГАТ у хворих на БА, які постраждали в результаті екологічних природних катастроф, зокрема на прикладі паводку. Ці невирішені питання і лягли в основу проведеного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконані в рамках науково-дослідної тематики Науково-практичного об’єднання “Реабілітація” МОЗ України: НДР “Разработка и обоснование хроноспелеотерапии больных бронхиальной астмой с учетом клинического течения и состояния сердечно-сосудистой системы” (1994-1996, № держреєстрації 0194U036156); НДР “Диференційоване використання високодисперсних аерозольних середовищ в етапному лікуванні і реабілітації хворих на бронхіальну астму (клініко-функціональне обґрунтування)” (1995-1998, № держреєстрації 0195U020645); НДР “Вивчення особливостей перебігу захворювань органів дихання за умов природних катастроф та розробка медичних технологій лікування та реабілітації” (1999-2001, № держреєстрації 0199U003022). Здобувач був науковим керівником всіх вищенаведених НДР, організував їх виконання, йому належить ідея робіт, аналіз отриманих результатів та їх інтерпретація.

Мета дослідження. Підвищити ефективність відновлювального лікування хворих на бронхіальну астму шляхом розробки нових патогенетично обґрунтованих підходів до призначення спелеотерапії та галоаерозольтерапії на основі розробленої концепції механізму їх дії з урахуванням хронобіологічних особливостей перебігу захворювання, стану бронхіальної прохідності та удосконалення медичних технологій застосування лікувальних фізичних чинників.

Завдання дослідження:

1. Уточнити особливості клінічного перебігу захворювання, функціонального стану імунної і ендокринної систем у хворих на БА з різним ступенем важкості, давності і фази захворювання у взаємозв’язку з особливостями формування бронхіальної обструкції (наявність та ступінь порушень функції зовнішнього дихання, переважний рівень обструкції бронхів, тип реактивності бронхів).

2. З’ясувати хронобіологічні особливості клінічних проявів БА, зміни біоритміки імунного гомеостазу, глюкокортикоїдного і тиреоїдного забезпечення організму у взаємозв’язку з циркадними ритмами функції зовнішнього дихання (ФЗД) та з урахуванням ступеню важкості і фази захворювання.

3. На основі вивчення взаємозв’язку між порушеннями прохідності бронхів, циркадними ритмами ФЗД, особливостями реактивності бронхів з клінічними проявами захворювання, станом і біоритмами імунного та ендокринного гомеостазу розробити новий патогенетично обґрунтований підхід до диференційованого призначення СТ у відновлювальному лікуванні хворих на БА.

4. Розробити і створити систему вимірювання концентрації й дисперсності аерозолів кам’яної солі для моніторингу за станом природних і керування процесом створення штучних лікувальних галоаерозольних середовищ із заданими параметрами, що забезпечують дозування спелеотерапевтичного і галоаерозольного впливу.

5. Провести дослідження змін парогазової фази повітря, концентрації та дисперсності аерозолю кам’яної солі у спелеостаціонарі і штучних галоаерозольних середовищах, зміни структури і форми аерозольних частинок кам’яної солі в процесі створення і використання штучних лікувальних середовищ, а також складу десорбованих газів в пластах кам’яної солі підземного відділення Української алергологічної лікарні для обґрунтування диференційованого застосування спелеотерапії і галоаерозольтерапії.

6. На основі результатів дослідження особливостей впливу денних і нічних режимів СТ на циркадні ритми різних систем організму у хворих на БА створити і апробувати нові лікувальні комплекси (ЛК) з різним за інтенсивністю та тривалістю спелеотерапевтичним впливом з урахуванням особливостей бронхіальної обструкції, а також вивчити їх ефективність у віддаленому періоді (через1 рік).

7. На підставі порівняльного аналізу безпосередніх і віддалених результатів використання керованих галоаерозольних середовищ із заданими параметрами галоаерозольного впливу і різною тривалістю лікування залежно від особливостей бронхіальної обструкції, розробити диференційовані покази для їх використання у відновлювальному лікуванні хворих на БА.

8. З метою розширення показань для призначення лікувальних фізичних чинників провести дослідження особливостей впливу паводку на перебіг БА, а також аналіз ефективності комплексної відновлювальної терапії із застосуванням ГАТ в лікуванні хворих на БА, які постраждали внаслідок природної катастрофи.

9. На основі аналізу результатів ефективності застосування природного і штучних галоаерозольних лікувальних середовищ з різним спелеотерапевтичним і галоаерозольним навантаженням та дослідження змін концентрації та дисперсності аерозолю кам’яної солі в процесі лікувальних процедур, розробити концепцію механізму лікувального впливу та застосування СТ і ГАТ у відновлювальному лікуванні хворих на БА для покращення якості життя пацієнтів.

Об’єкт дослідження: клінічний перебіг, функція зовнішнього дихання, стан імунної та гормональної систем у 621 хворого на бронхіальну астму.

Предмет дослідження: вплив диференційованих режимів лікувальних фізичних чинників (спелеотерапії, галоаерозольтерапії) на клінічні, функціональні, біохімічні та імунологічні показники у хворих на бронхіальну астму та циркадні ритми функції зовнішнього дихання, імунного гомеостазу, глюкокортикоїдної і тиреоїдної забезпеченості організму.

Методи дослідження: клінічні, функціональні, біохімічні, імунологічні, електронно-оптичні, інструментальні.

Наукова новизна дослідження. На основі вивчення особливостей формування порушень бронхіальної прохідності, її ступеню та переважного рівню, з урахуванням аспектів реактивності (в тому числі і хронореактивності) бронхів у взаємозв’язку з клінічними проявами захворювання, функціональним станом імунної та ендокринної систем організму запропонований новий патогенетичний підхід до диференційованого призначення ЛФЧ у відновлювальному лікуванні хворих на БА, а також сформульовано концепцію лікувального впливу спелеотерапії та її штучних аналогів у хворих на БА.

Встановлено, що у хворих на БА наявність та інтенсивність основних клінічних ознак захворювання асоціюються не тільки зі значним ступенем порушень вентиляції, але й з поєднаною обструкцією бронхів, 3-м типом реактивності бронхів (достовірний приріст об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) після холінолітика при його відсутності після інгаляції в₂-агоніста) та порушеннями циркадної ритміки функції зовнішнього дихання (відсутність добових коливань ОФВ₁, або його батифаза опівдні та о 18.00 год.).

У хворих на БА вивчені хронобіологічні аспекти взаємозв’язків особливостей циркадних ритмів функції зовнішнього дихання (ФЗД) з перебігом захворювання, біоритмами імунної та ендокринної систем і біохімічними процесами в організмі. Встановлено, що порушення циркадних ритмів ФЗД спостерігаються у переважної більшості пацієнтів у фазі неповної ремісії захворювання і у більшості хворих із середньо-важкою персистуючою БА. Вперше доведено, що у хворих на БА, особливо у фазі неповної ремісії, циркадна ритміка показників клітинного і гуморального імунітету характеризується як добовою монотонністю показників, так і зміщенням часу акро- і батифаз порівняно зі здоровими, що значною мірою пов’язано з порушеннями циркадних ритмів ФЗД. Встановлено, що у хворих на БА із зростанням важкості захворювання та при порушеннях циркадних ритмів ФЗД, а також при переважанні змішаних (нічних і денних нападів ядухи) відмічаються найбільш виражені зміни добової ритміки рівня кортизолу. У хворих на БА також виявлено чотири типи циркадних коливань тиреоїдних гормонів, які не залежать прямо ні від важкості хвороби, ні від добових коливань прохідності бронхів, але асоціюються із фазою захворювання.

Науково обґрунтована та створена волоконно-оптична лазерна система контролю за дисперсністю і концентрацією аерозольних частинок кам’яної солі для отримання лікувальних галоаерозольних середовищ з керованими заданими параметрами, що дозволяє стандартизувати їх використання та розширити можливості диференційованого призначення у відновлювальному лікуванні хворих на БА (деклараційний патент на винахід №36016, Україна).

Результати досліджень парогазової фази повітря, концентрації та дисперсності аерозолю кам’яної солі у спелеостаціонарі і штучних галоаерозольних середовищах, а також складу десорбованих газів в пластах кам’яної солі підземного спелеотерапевтичного відділення суттєво розширили уявлення про процеси змін структури і форми аерозольних частинок кам’яної солі при створенні штучних галоаерозольних лікувальних середовищ та зміни концентрації аерозолю кам’яної солі на протязі проведення процедур, що надає можливості управління лікувальним галоаерозольним впливом.

Вперше встановлено, що під впливом СТ в денний і, особливо, у нічний час проходить певна корекція циркадних ритмів вентиляції легень, імунного і ендокринного гомеостазу з наближенням їх до біоритмів здорових людей, а ефективність СТ у хворих на БА в значній мірі залежить від гармонізації циркадних ритмів ФЗД.

Науково обґрунтована і доведена можливість підвищення ефективності відновлювального лікування хворих на БА на основі визначення особливостей формування бронхіальної обструкції, її ступеню і переважного рівню, типу реактивності бронхів завдяки диференційованому призначенню різних режимів ГАТ, які відрізняються інтенсивністю галоаерозольного впливу та тривалістю курсового застосування, що підтверджено дослідженнями у віддаленому періоді через 10-12 місяців після проведеного курсу лікування.

Вперше запропоновано розподіл контингенту постраждалих від повені залежно від вираженості впливу несприятливих чинників природної катастрофи (переохолодження та стресу), що визначає особливості надання необхідної медичної допомоги.

Практичне значення роботи. Встановлено, що у хворих на БА рівень обструкції бронхів у значній мірі визначається фазою захворювання, а також істотно залежить від ступеню важкості БА. При інтермітуючій БА переважає обструкція дистальних бронхів, тоді як при персистуючій БА спостерігається поєднана бронхообструкція. Обструкція переважно на рівні дистальних бронхів характерна для пацієнтів у фазі ремісії захворювання, а поєднана - для хворих у фазі неповної ремісії. Доведено, що стан ФЗД у хворих на середньо-важку персистуючу БА, на відміну від пацієнтів з легкою персистуючою та інтермітуючою БА, суттєво залежить від давності захворювання.

Використання розробленого та створеного програмно-апаратного комплексу для моніторингу за параметрами галоаерозольних лікувальних середовищ дозволяє стандартизувати курсове призначення СТ і ГАТ і створювати нові лікувальні галоаерозольні середовища з керованими заданими параметрами галоаерозольного впливу, що істотно розширює можливості застосування даних ЛФЧ у відновлювальному лікуванні не тільки хворих на БА, а й з іншими захворюваннями органів дихання.

В спостереженнях за хворими на БА встановлено, що ефективність використання ЛФЧ (СТ і ГАТ) у відновлювальному лікуванні суттєво залежить від особливостей бронхіальної прохідності: ступеню порушень вентиляції, переважання дистальної або поєднаної обструкції бронхів та типу реактивності бронхів. Доведено, що диференційоване призначення ЛФЧ з урахуванням особливостей формування бронхіальної обструкції дозволяє досягти більш вираженого і стійкого терапевтичного ефекту.

Вперше вивчено вплив СТ, призначеної в денний і нічний час, на циркадні ритми різних систем (ФЗД, імунний гомеостаз, глюкокортикоїдне та тиреоїдне забезпечення) і біоритми біохімічних процесів організму, що дозволило розробити та обґрунтувати диференційоване призначення нових режимів СТ з комбінованим застосуванням денних і нічних сеансів лікування.

Порівняльний аналіз ефективності різних за тривалістю курсів денної спелеотерапії і лікувальних комплексів, що містять різні комбінації денних і нічних спелеосеансів, довів, що у хворих на БА без порушень ФЗД найбільш ефективним є призначення денної СТ (23-25 сеансів загальною тривалістю 115-123 годин), тоді як призначення комбінованої СТ (8-10 денних і 12-14 нічних сеансів, загальною тривалістю 184-218 годин) доцільне у пацієнтів з наявними порушеннями ФЗД, особливо при поєднаній бронхіальній обструкції.

При порівняльному аналізі ефективності галоаерозольних лікувальних комплексів (ГЛК) з різним курсовим і процедурним галоаерозольним навантаженням, залежно від особливостей бронхіальної обструкції, встановлено, що у хворих на БА диференційоване призначення скорочених курсів ГАТ (15-16 сеансів) не зменшує ефективності лікування, а в певних ситуаціях навіть підвищує її. У пацієнтів із помірними порушеннями ФЗД і переважно дистальною обструкцією бронхів доцільно призначати скорочений ГЛК-2 зі звичайним галоаерозольним навантаженням. При значних порушеннях ФЗД і поєднаній бронхіальній обструкції оптимальним є призначення скороченого ГЛК-3 з більш інтенсивним галоаерозольним впливом.

Використання ГАТ в комплексному лікуванні хворих на БА, що постраждали внаслідок паводку, сприяє стабілізації перебігу захворювання, покращенню показників імунного гомеостазу та глюкокортикоїдного забезпечення організму, чого не вдається досягнути застосуванням лише медикаментозної терапії. Ефективність лікування залежить від переважаючого впливу певних факторів паводку та строків проведення лікування. Найбільш ефективною ГАТ була у пацієнтів, які зазнали лише впливу стресового фактору. Встановлено, що оптимальними строками для проведення відновлювального лікування у хворих на персистуючу БА після впливу паводку є 2-4 місяці. Доведено доцільність проведення повторних курсів відновлювального лікування у даного контингенту пацієнтів через 5-6 місяців.

Матеріали дисертації впроваджено в роботу НПО “Реабілітація” (м.Ужгород), Української алергологічної лікарні та обласної алергологічної лікарні (смт.Солотвино), кабінетів галоаерозольтерапії Ужгородської ЦМКЛ, ЦКЛ Мінського району м.Києва, санаторіїв Закарпаття, санаторію “Авангард” (м.Немирів, Вінницька обл.), санаторію “Україна” (м.Черкаси).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, опрацьовано ідею, визначено мету і завдання, обґрунтовано напрямки досліджень. Здобувач сформував групи спостереження, організував проведення клінічних, функціональних, лабораторних, імунологічних та біохімічних досліджень, організував і приймав участь у створенні електронно-оптичної системи контролю за концентрацією і дисперсністю аерозолю кам’яної солі, самостійно провів комп’ютерну обробку отриманих матеріалів, їх аналіз та інтерпретацію, сформулював висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення, висновки і практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на наукових та науково-практичних форумах різних рівнів (регіональному, державному та міжнародному), зокрема: І Національному конгресі фізіотерапевтів і курортологів України “Фізичні чинники в медичній реабілітації” (м.Хмільник, 13-14 травня 1998р.); Всесвітньому конгресі Interastma (Барселона, Іспанія, 8-10 грудня 1998р.); Міжнародній науково-практичній конференції “Медицинская реабилитация, курортология и физиотерапия” (м.Ялта, 29 вересня - 2 жовтня 1999 р.); Європейському конгресі з астми (м.Москва, 9-12 вересня 2001 р.); 12 Міжнародному симпозіумі по спелеотерапії (Йошвафо, Угорщина, 13-16 вересня 2001 р.); І з’їзді алергологів України (м. Київ, 3-5 квітня 2002 р.); ІІ з’їзді Всеукраїнської асоціації фізіотерапевтів та курортологів та науково-практичній конференції з міжнародною участю “Лікувальні фізичні чинники та здоров’я людини” (м.Одеса, 28-29 травня 2003 р.); ІІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м.Київ, 26-28 травня 2003 р.); ІІІ Національному конгресі фізіотерапевтів та курортологів “Медична реабілітація – сучасна система відновлення здоров’я” (3-6 жовтня 2006 р., АР Крим, м.Ялта); II з’їзді алергологів України (12-14 вересня 2006 р, м.Одеса).

Публікації. Матеріали дисертації викладені в 48 наукових працях, в тому числі в монографії, 21 статті у фахових виданнях ВАК України, 3 патентах України, у 22 тезах наукових конференцій, методичних рекомендаціях.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, 7 розділів, заключення і висновків. Загальний обсяг роботи становить 363 сторінки. Бібліографія містить 394 джерела вітчизняних і зарубіжних авторів (221 кирилицею, 172 латиницею). Дисертація ілюстрована 16 малюнками і 125 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал, методи дослідження і лікування. Для вирішення поставлених завдань було обстежено і проліковано 621 хворого на БА у віці 18-60 років. Діагноз БА, важкість та фаза перебігу захворювання встановлювались згідно критеріїв класифікації БА, затверджених МОЗ України (наказ МОЗ України №499 від 28.10.2003 р.). Хворих на інтермітуючу БА було 85 чоловік, на персистуючу БА - 536 чоловік, серед яких легка персистуюча БА діагностована у 245 пацієнтів, а середньо-важка персистуюча БА - у 291 особи. До лікування у фазі ремісії знаходився 151 пацієнт, 439 обстежених були у фазі неповної ремісії, а 31 хворий поступив на лікування у фазі загострення БА. Як контроль, при проведенні хронобіологічних досліджень було обстежено 12 здорових волонтерів.

Для оцінки стану хворих і аналізу ефективності лікування використовували клінічні, функціональні, імунологічні та біохімічні методи досліджень. Вивчення ФЗД проводили на мікропроцесорному поліаналізаторі ПА-5-02 (Україна) та КТD8 (Угорщина). Визначались: форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ), об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ_I), пікова об’ємна швидкість видиху (ПОШ_ВИД), максимальна об’ємна швидкість видиху у точках 25%, 50% та 75% петлі ФЖЄЛ (МОШ₂₅, МОШ₅₀, МОШ₇₅), середня об’ємна швидкість видиху на відрізку 25–75% та 75-85% петлі ФЖЄЛ (СОШ_25-75, СОШ_75-85). Оцінка показників проводилась за Knudsen та Morris (1976). При вивченні циркадних ритмів дослідження ФЗД проводилось з інтервалом в 6 годин (о 6.00, 12.00, 18.00, 24.00). Переважаючий механізм обструкції бронхів визначали шляхом проведення спірометричних фармакологічних проб з інгаляційним застосуванням b₂-агоніста (сальбутамол в дозі 0,2 мг) та М-холінолітика (атровент в дозі 0,02 мг) через спейсер фірми Boehringer Ingelheim, за модифікованою нами методикою Палеєва Н.Р. (1990). Оцінку результатів проводили за показником ОФВ₁ та показниками прохідності бронхів в % до належних величин. Приріст ОФВ₁ оцінювали після застосування холінолітика через 60 хв., а після b₂-агоніста - через 15 хв. Електрокардіографію проводили на полікардіоаналізаторі 6-NEC (Німеччина). Для дослідження клітинної ланки імунітету проводили реакцію спонтанного розеткоутворення за методикою Jondal et al. (1972) та досліджували бласттрансформацію лімфоцитів у відповідь на ФГА за М.П. Григорьєвою та І.І. Копилян. Для оцінки неспецифічних факторів захисту визначали: фагоцитарну активність нейтрофілів за К.Ф. Чернушенко і Л.С. Когосовою (1978), стан киснево-залежного метаболізму нейтрофілів в реакції відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тест) за методикою Park et al. (1968), титр комплементу в реакції використання комплементу за В.М. Чекотило та В.В. Желтвай (1978). Для оцінки гуморального імунітету досліджували: рівні основних класів імуноглобулінів А, M, G методом дифузії в агарі за Manchini (1965), титри бактеріальних (стрепто-, пневмо-, стафілококових) і тканинних (легені, бронхи, наднирники, судини серця) антитіл в реакції використання комплементу за В.М. Чекотило, В.В. Желтвай (1978), рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) за V. Haskova (1997). Для характеристики активності алергічного процесу визначали рівні загальних IгЕ-антитіл, гістаміну плазми за Г.Н. Кассиль та И.Л. Вайсфельд (1982). Активність церулоплазміну визначалась за класичною методикою Г.С. Бабенко (1988). Функціональний стан наднирників оцінювали за рівнем кортизолу, а тиреоїдну забезпеченість за вмістом в крові трийодтіроніну (Т₃), тіроксину (Т₄), які визначались радіоімунним методом з використанням ізотопних наборів “Immunotech” (Чехія) та Стерон-К-І¹²⁵. При дослідженні циркадних ритмів імунологічні та біохімічні дослідження проводились на протязі доби тричі (о 8.00; 13.00; 19.00). Ефективність лікування хворих на БА оцінювали з використанням системи балів, яка прийнята в пульмонології (Г.И.Марчук и др., 1985) і апробована при оцінці результатів СТ (М.Д.Торохтин и др., 1992). Враховували кількість хворих з наявністю даного симптому до лікування, кількість хворих з позитивним клінічним ефектом, який включав зменшення інтенсивності або зникнення даного симптому, розраховували процент позитивного клінічного ефекту, а також визначали середній процент позитивного клінічного ефекту (С%ПКЕ) для кожної групи обстежених пацієнтів. Отримані результати досліджень обробляли методами варіаційної статистики з використанням параметричних і непараметричних критеріїв. Віддалені результати лікування оцінювали методом анкетування, а частина хворих обстежувалась в повному обсязі через один рік після курсу лікування.

При аналізі ефективності СТ з урахуванням хронобіологічних змін функціонального стану основних систем організму спелеосеанси проводились за двома основними режимами. Денна СТ - денні спелеосеанси тривалістю 5 годин (з 14.00 до 19.00) і нічна СТ, при якій після 2-3 адаптаційних п’ятигодинних спусків в підземне відділення призначались дванадцятигодинні нічні спелеосеанси з 20.00 до 8.00 ранку. Перший нічний комплекс (НСТ-1) включав тільки нічні спелеосеанси, а при другому нічному комплексі (НСТ-2) – всім хворих додатково, враховуючи ритмологію ФЗД, призначали теотард (200 мг) на ніч. Курс лікування в цілому включав 20-22 спелеосеанси для кожного лікувального комплексу (ЛК). З метою визначення найбільш ефективного спелеотерапевтичного навантаження (дози) при різному вихідному стані ФЗД, досліджували особливості змін перебігу захворювання при поступовому збільшенні спелеотерапевтичного впливу від мінімального до максимального (табл. 1).

Таблиця 1

Характеристика спелеотерапевтичних лікувальних комплексів

Курс ГАТ включав: період адаптації до клімату м. Ужгород 1-2 дні, протягом якого хворі проходили детальне клініко-функціональне і лабораторне обстеження; період адаптації до галоаерозолю - 2-3 дні, на протязі яких щоденно проходило поступове наростання тривалості сеансу ГАТ від 15 до 60 хвилин (15 хв., 30 хв., 45 хв. та 60 хвилин); основний лікувальний період, який включав щоденні, крім неділі, сеанси ГАТ тривалістю 30 або 60 хвилин в залежності від застосованого галоаерозольного ЛК (ГЛК). Характеристику ГЛК наведено у таблиці 2. З метою достовірної оцінки і визначення особливостей дії того чи іншого режиму ГАТ додаткові фізіотерапевтичні процедури хворим не призначали.

Таблиця 2

Характеристика галоаерозольних лікувальних комплексів

При поступленні на лікування хворі на БА, які постраждали внаслідок повені, отримували комплексне лікування, яке включало медикаментозну терапію, а після стихання гострих явищ, в тому числі хворим, які поступали у фазі неповної ремісії, на фоні необхідної базової терапії, призначалася ГАТ (20-21 сеанс). Крім того, проводилися групові фітоінгаляції, електролікування, лазеротерапія та інші фізіотерапевтичні методики за показами.

Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач виконання дисертаційної роботи здійснювалося в три етапи.

Оскільки ключовою ланкою патогенезу БА є порушення бронхіальної прохідності та реактивності бронхів, мета першого етапу полягала в розробці нового патогенетично обґрунтованого підходу до диференційованого застосування ЛФЧ на підставі вивчення взаємозв’язку особливостей бронхіальної обструкції і реактивності бронхів з клінічним перебігом БА і функціональним станом інших систем організму (імунної та ендокринної), що мають провідне значення в регулюванні бронхіального тонусу, а також дослідження хронобіологічних особливостей функціонування досліджуваних систем та перебігу БА в цілому.

Аналіз особливостей перебігу захворювання у хворих на БА різного ступеню важкості і фази захворювання проводили у взаємозв’язку з наявністю та ступенем порушень ФЗД, рівнем ураження бронхіального дерева, а також за переважаючим патогенетичним механізмом бронхообструкції, який визначався на основі реакції бронхів на в₂ –агоніст та холінолітик.

Залежно від наявності та ступеню порушень ФЗД хворі були поділені на три групи: без порушень вентиляції, з помірними порушеннями вентиляції та зі значними порушеннями вентиляції. За рівнем ураження бронхіального дерева і локалізацією бронхообструкції виділено дві групи пацієнтів: з переважно дистальною обструкцією бронхів (СОШ_25-75³70%, але СОШ_75-85<60% від належних величин) і з поєднаною обструкцією бронхів (СОШ_25-75<70% та СОШ_75-85<60% від належних величин). За переважним патогенетичним механізмом бронхообструкції на основі визначення достовірного приросту ОФВ₁ під впливом в₂ –агоніста та холінолітика виділені чотири типи реактивності бронхів: 1-й тип реакції – достовірний приріст ОФВ₁ після застосування в₂-агоніста та холінолітика; 2-й тип реакції – достовірний приріст ОФВ₁ після застосування в₂-агоніста при відсутності приросту ОФВ₁ після холінолітика; 3-й тип реакції - достовірний приріст ОФВ₁ після застосування холінолітика при його відсутності після в₂-агоніста; 4-й тип реакції – відсутність достовірного приросту ОФВ₁ після застосування як в₂-агоніста, так і холінолітика.

В ході досліджень встановлено, що рівень бронхообструкції значною мірою зумовлений ступенем важкості БА, а також істотно залежить від фази захворювання. Зростання вираженості порушень ФЗД та розповсюдження обструкції бронхів відповідає наростанню важкості БА та активації захворювання. Показники ФЗД чітко відображають наростання патологічного процесу в бронхіальному дереві відповідно до важкості перебігу БА. При інтермітуючій та легкій персистуючій БА основні патологічні зміни проходять в дрібних бронхах, причому при легкій персистуючій БА їх вираженість різко наростає: СОШ_75-85 при інтермітуючій БА в середньому складає 71,0±1,9 % від належних величин, тоді як при легкій персистуючій БА - 60,5±1,1% (p<0,001). При середньо-важкій персистуючій БА запальний процес розповсюджується на всі відділи бронхіального дерева, що підтверджується суттєвим зменшенням прохідності як дрібних, так і середніх за діаметром бронхів і зумовлює наростання важкості клінічних проявів захворювання. Отже, при інтермітуючій БА переважає бронхообструкція на рівні дистальних бронхів, тоді як при персистуючій БА домінує поєднана обструкція бронхів. Підтвердженням цього є результати досліджень ФЗД у хворих на БА залежно від фази захворювання. У хворих на інтермітуючу БА спостерігається достовірна різниця (p<0,01) між значеннями ОФВ₁ в періоді ремісії (91,9±1,8%) і неповної ремісії (83,7±1,7%) переважно за рахунок різниці (p<0,02) величин СОШ_75-85 (відповідно 75,9±2,4% і 66,8±2,7%), тоді як у хворих на персистуючу БА, як з легким так і середньо-важким перебігом у фазі ремісії і неповної ремісії захворювання відмічається достовірна різниця всіх показників ФЗД, що характеризують прохідність дрібних та середніх за діаметром бронхів.

При аналізі показників ФЗД залежно від давності захворювання установлено, що при легкому перебігу БА стан вентиляції легень не залежить від тривалості хвороби, що можна пояснити відносним обмеженням запального процесу в бронхіальному дереві. Однак, при персистуючій БА середньо-важкого перебігу відмічено достовірне зниження показників прохідності бронхів (СОШ_25-75, СОШ_75-85) та ЖЄЛ у хворих з тривалістю хвороби 3 та більше років. Це, ймовірно, свідчить, що при розповсюдженому запальному процесі в бронхіальному дереві, який характерний для даного контингенту пацієнтів, наростання бронхообструкції проходить більш інтенсивно і швидко та потребує розробки адекватних лікувальних довгострокових програм вже на ранніх етапах розвитку БА.

Відмічено, що якщо ступінь порушень ФЗД і рівень бронхообструкції значною мірою відображають важкість БА та до певної міри залежать від фази перебігу захворювання, то тип реактивності бронхів більше асоціюється з особливостями генезу БА. Більш важкий перебіг захворювання і його активація асоціюється з 3 типом реактивності бронхів (позитивна реакція на холінолітик при відсутності реакції на b₂-агоніст), що є прогностично несприятливим фактором і можливо вказує на формування незворотних або малозворотних механізмів бронхообструкції.

Частота використання бронхолітиків істотно вища при наявності в пацієнтів поєднаної обструкції бронхів, ніж у хворих з переважанням дистальної бронхообструкції. Водночас, слід відмітити, що не приймали бронхолітиків 25% хворих з 2 типом реактивності, 8% та 11% обстежених з 1 і 4 типами відповідно. Всі пацієнти з 3 типом реактивності потребували бронхолітичної терапії.

Залежно від ступеню порушень ФЗД у хворих на БА вивчали також показники гуморального імунітету, деякі біохімічні показники