Сердечные средства

СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА

Среди нарушений работы сердца можно выделить :

а) сердечная недостаточность и

б) нарушения ритма

Поэтому сердечные средства делятся на :

а) Кардиотонические средства

Увеличивается сила сердечных сокращений, улучшается гемодинамика.

б) Антиаритмические средства

Устраняют различные аритмии, действуют на проводящую систему и возбудимость сердца.

Кардиотонические_. :

1. Сердечные гликозиды

Безазотистые соединения растительного происхождения

2. Камфара

3. Другие кардиотонические средства

Не являются избирательными средствами, возбуждение ЦНС (кордиамин ), воздействие на нейромедиаторы ( Адреналин ).

Наперстянка_. ( Дигиталис )

Открыта в 1543 году Л. Фуксом. Ввел в применение 1785 году В. Визарер. Он описал ее основные свойства как мочегонные. Позже она была изучена Боткиным в качестве средства для лечения сердечной недостаточности.

Строфант

Молекула состоит из 2-х частей : гликона и агликона, в состав агликона входит лактонное кольцо. Гликон ( сахаристая часть ) отвечает за :

Растворимость, транспорт через клеточные мембраны, тропность к белкам, скорость выведения.

Агликон определяет кардиотонический эффект, по структуре напоминает стероидные гормоны. Разрыв лактонного кольца уменьшает или устраняет кардиотоническое действие гликозида. Этой структурой определяются и некоторые минералкортикоидные свойства строфанта. В зависимости от количества сахаристых частей молекулы сердечные гликозиды разделяются на монозиды, диозиды, .. и так далее ( не более 5 сахарис тых частей ).

Раньше_. сердечные гликозиды разделяли на 2 группы :

1. Препараты для лечения хронической сердечной недоста точности ("группа Наперстянки" )

2. Препараты для лечения острой сердечной недостаточнос ти ( "группа Строфанта" )

Но с появлением чистых гликозидов ( вторичных и третичных ) препараты наперстянки применяются и для лечения острой сердечной недостаточности.

Сейчас_. классификация по заряженности молекулы.

1. Полярные

Производные Строфантина : Коргликон

Хорошо растворимы, менее липофильные, плохо всасываются в желудочнокишечном тракте, почти не связываются с белками плазмы, назначаются внутривенно, применяются для лечения обострения или острой сердечной недостаточности.

2. Неполярные

Пример препарата : Дигитоксин, все свойства противоположны, принимают энтерально, используются для лечения хронической сердечной недостаточности.

3. Относительно полярные

Пример препарата : Дигоксин ( Изоланид ), все свойства промежуточны, используются для лечения и острой и хронической сердечной недостаточности.

Механизм

Общий для всех, 5 основных действий :

1. Положительное инотропное увеличение силы сердечных сокращений

2. Положительное тонотропное увеличение тонуса миокарда

3. Отрицательное хронотропное уменьшение частоты сердечных сокращений

4. Отрицательное дромотропное нарушение проведения импульса

5. Положительное батмотропное увеличение возбудимости, нарушения ритма

Лечебными эффектами являются 1,2 и 3 действия, 4 и 5 - признаки передозировки.

1. Положительное инотропное

Увеличение силы сердечных сокращений - результат прямого действия на кардиомиоциты ( проверено на изолированном сердце ). Сердечные гликозиды взаимодействуют с собственными рецепторами, они есть в сердце и ЦНС. При взаимодействии открываются кальциевые и натриевые каналы.

Нормальное сокращение миокарда

Этапы :

1. Мембранного электрогенеза

2. Сопряжения мембранного электрогенеза с биохимическими процессами

3. Непосредственной биохимии образования актомиозинового комплекса

4. Энергообеспечение.

Потенциал действия передается неидентифицированными системами внутрь клетки :

а) Выброс кальция из саркоплазматического ретикулума.

б) Увеличивается вход кальция в клетку через кальциевые каналы, включается кальций-натриевый насос ( уменьшающий выход кальция ).

в) Резко увеличивается концентрация кальция внутри клет ки.

Под влиянием кальция неактивный глобулярный актин переходит в фибриллярную форму. Этому переходу препятствуют ионы калия. Меромиозные отростки на миозине при сокращении связываются с миозиновыми рецепторами на актине, движение происходит путем относительного смещения миозина и актина друг относительно друга, катализатором этой реакции является тропомиозин, который исходно закрывает рецепторы на актине. Кальций взаимодействует с активной группой тропомиозина ( тропонином ) - открываются рецепторы - происходит гребущее движение.

Энергия : миозин разрушает АТФ - кальций увеличивает АТФ-азную активность миозина. Энергетические субстраты - АТФ, АДФ, креатин-фосфат. Кальций увеличивает оборот АТФ.

Гликозиды воздействуют на все этапы_. :

1. Лактонное кольцо блокирует ферменты с SH-группой в калий-натриевом насосе - он работает медленнее - ионы ка лия, которые уже вышли не возвращаются - гипокалиегистия.

2. Увеличивается выброс ионов кальция.

Увеличивается количество кальция, входящее через кальциевые каналы. Нарушение функционирование калий-натриевого насоса - задержка выхода кальция - еще больше увеличивается кальциевый "залп". Увеличенная концентрация кальция и дефицит калия приводят к ускорению образования фибриллярного актина из глобулярного. Увеличение содержания кальция :

Увеличение скорости взаимодействия его с актином - ускорение открытия рецепторов на актине.

Ускорение взаимодействия миозина с АТФ + увеличение АТФ-азной активности миозина приводит к ускорению движения - ускорение расщепления АТФ ( увеличение энергообеспечения).

Гликозиды :

1. Блокируют активный транспорт катехоламинов к сердцу - уменьшение их содержания в тканях - их больше в активной форме

2. Перераспределение натрия и калия

Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума - инотропный эффект.

3. Уменьшение фактора расслабления ( не идентифицирован ) Выброс кальция из ретикулума.

Общий итог влияния на обмен.

Содержание гликогена - уменьшается, содержание лактата - уменьшается, потребление глюкозы - уменьшается, потребление жирных кислот - увеличивается, обмен АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается, содержание АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается, потребление кислорода уменьшается или не изменяется

В результате не только увеличивается работа, но и увеличивается энергетический обмен, не приводя к дефициту кислорода и увеличению потребления глюкозы.

2. Отрицательное хронотропное (в основе лежит инотропное действие).

Брадикардия из-за включения блуждающего нерва :

а) синокардиальный эффект

Если увеличивается работа сердца - увеличивается давление - начинают реагировать барорецепторы синоаортальной зоны - импульсы идут в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.

б) кардиокардиальный эффект

При увеличении силы сокращения происходит и более сильное сжатие - реагируют специальные рецепторы, расположенные в самом миокарде - импульсы в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.

Сердечная недостаточность сопровождается застоем в венозной системе, особенно в устьях полых вен ( там есть рецепторы ). Чем больше застой - тем больше влияние на симпатические центры - увеличение частоты сокращений. Сердечные гликозиды увеличивают работу сердца и устраняют застой.

Дополнительно, при воздействии сердечных гликозидов уменьшается гипоксия ( которая снижает критический уровень деполяризации синусового узла ) - медленнее возникают потенциалы действия - уменьшается частота сердечных сокраще ний.

Суммарно :

Увеличиваются :

коэффициент полезного действия, ударный объем, насосная функция сердца, коронарный кровоток, минутный объем крови (не смотря на замедление частоты сокращений ), циркуляция крови, давление, скорость кровотока, мочеотделение ( увеличивается почечный кровоток ) - снижается объем циркулирующей крови.

Уменьшаются :

период достижения максимального напряжения, остаточный объем, венозное давление ( + увеличивается тонус вен ), портальная гипертензия, застой крови в тканях - исчезают отеки.

Параметры	Полярные	Неполярные
Получают из	Наперстянки, Горицвета	Строфанта, Ландыша
Активность	1000 - 4000 КЕД	8000 - 11000
Кумуляция	выражена	не выражена
Эффект	через 30-50 минут	2-5 минут
Энтеральный коэффициент	= 1	менее 0,1 - 0,2
	Квота элиминации 7-20 %	более 50 %

( доля выведения ) Полярные не связываются с белками - быстрый и сильный эффект и быстрая элиминация через почки

КЕД - кошачья единица действия - количество препарата достаточное для того, чтобы вызвать остановку сердца у кошки в систолу.

Препараты наперстянки связываются до 80% - циркулируют по энтеропеченочному кругу :

Желудочно-кишечный тракт - печень - с желчью в ЖКТ - в печень и так далее.

Сравнительная характеристика препаратов Наперстянки :

	Дигоксин	Дигитоксин
Всасывается	60 - 80 %	до 100 %
Связывается с белками	25 %	90 - 98 %
Разрушается в печени	70% (30 % выводится в неизменном виде)	100%
Энтеропеченочная циркуляция	6 - 8 %, до 10 %	до 50 %
Период полужизни в плазме	24 - 48 часов	до 5 дней
Терапевтическая концентрация	0,5 - 2,0 наног/мл	20-35 нг/мл
Активность	4000 - 5000	1500 - 2000
Время максимального эффекта	4-6 часов	6-12 часов
Длительность действия после отмены	до недели	до 18-20 дней

Недостаток сердечных глликозидов - очень маленькая терапевтическая широта

Субтерапевтическая доза	0.8	20
Терапевтическая	0.9-2.0	20-35
Токсическая	3.0	45-50

Интоксикация

Резко выраженная брадикардия с появлением дромотропного действия ( атрио-вентрикулярная задержка ).

1. Уменьшение концентрации калия - нарушение проведения

2. Блок SH-групп ферментов - нарушение проведения

3. Увеличение интервала PQ ( или полный атрио-вентрикулярный блок ) - должно насторожить ( токсическое действие ).

Если доза еще увеличена - проявляется батмотропное действие

1. Увеличение входа кальция - более крутое нарастание деполяризации

2. Уменьшение калия - снижение уровня критической деполяризации

3. Нарушение атрио-вентрикулярной проводимости

Все это приводит к тому, что желудочки начинают сокращаться независимо от предсердий - явная гликозидная интоксикация - требует специального лечения : препараты калия, комплексоны, связывающие кальций ( магниевая и натриевая соли ЭДТА - этилендиаминтетрауксусной кислоты ), донаторы SH-групп,на западе - введение антител к Дигиталису ( Наперстянке ).

Побочно :

1. Тошнота и рвота, в том числе при парентеральном введении ( центральное действие - рецепторы в рвотном центре).

2. Нарушения зрения, ксантопсия ( видение всего в желтом свете ).

3. Головные боли, головокружение

4. Нейротоксические нарушения до делириев Исчезают только при отмене препаратов

Факторы увеличивающие чувствительность к сердечным гликозидам

1 Пожилой возраст

2 Выраженная сердечная недостаточность ( поздняя стадия )

3 Легочная недостаточность, гипоксия

4 Почечная недостаточность

5 Электролитные нарушения ( особенно гипокалиемия )

6 Нарушения кислотно-основного состояния ( поэтому комбинируют с диуретиками )

Камфара

Эффект слабее сердечных гликозидов, является препаратом выбора при легочной недостаточности ( рефлекторная стимуляция дыхания ), является поверхностно-активным веществом - вытесняет токсины.

Недостатки :

Масляный раствор - поэтому вводится подкожно - болезненно, медленно развивается эффект - применяется поэтому не при чрезвычайных состояниях.

Другие

Не должны применяться. Увеличивают работу сердца на 20%, но при этом в 5-7 раз увеличивают потребление сердцем кислорода. Применяются при кардиогенном шоке - Дофамин. Стимулирует сердце + расширяет сосуды, Добутамин более эффективен ( селективный бета-1 миметик ).