Исследование свойств продуктов циклизации алициклического 1,5,9-трикетона

Алициклические 1,5,9-трикетоны – малоизученный класс соединений, хотя первые сведения о них появились еще в 50-х годах прошлого века. Наличие нескольких реакционных центров делают трикетоны ценными субстратами в синтезе разнообразных сложнопостроенных карбо- и гетероциклических соединений.

К настоящему времени известно, что некоторые из них, содержащие шестичленные циклы, под действием щелочи способны превращаться путем домино реакции в сложные каркасные структуры, труднодоступные иными методами синтеза. Для трикетонов, состоящих из 5-7-членных циклов в различных сочетаниях в структуре была изучена реакция циклизации и установлены структуры продуктов циклизации (8-14). Химические свойства этих соединений еще не изучались.

Целью нашего исследования явилось изучение реакции дециклизации, дегидратации и получение шестичленных азот - и кислородсодержащих гетероциклов на основе циклических производных 1,5,9-трикетонов.

По теме дипломной работы опубликовано 5 тезисов докладов на конференциях и симпозиуме:

1.      7-я Региональная молодежная научная школа-конференция по актуальным проблемам химии и биологии, 2003, Владивосток

2.      3-й международный симпозиум «Химия и химическое образование», 2003, Владивосток

3.      Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», 2004, Самара

4.      Открытая молодежная научная конференция Института химии и прикладной экологии, 2004, Владивосток.

5.      X Всероссийская научная конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», 2004, Саратов

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.      Конденсация циклогексанона с формальдегидом

Изначально реакцию циклогексанона с формальдегидом в щелочной среде (при избытке циклогексанона) рассматривали как способ получения 1,5-дикетона. Первыми ее осуществили Тиличенко (1) и Колонж (2). Тиличенко проводил реакцию в щелочном водно-спиртовом растворе при добавлении формальдегида к 6-ти кратному избытку циклогексанона. По методу Колонжа концентрированный раствор метилата натрия добавлялся к смеси циклогексанона с параформом (2:1), при этом наблюдалась экзотермическая реакция.

Реакция дикетонной конденсации осложняется рядом побочных процессов. Тиличенко и Зыкова (3, 4) показали, что циклогексанон как кетон с двумя α-метиленовыми группами, в реакции с формальдегидом в водно–спиртовом растворе в зависимости от молярного соотношения исходных веществ может давать либо поликонденсат (n=2-3), либо 1,5-дикетон (n=0).

При соотношении циклогексанона и формальдегида, равном 1:1, получается продукт с n=2-3; при соотношении 2-3:1 – продукт с n=1, 0; при соотношении 5-6 : 1 – продукт с n=0. Как показал опыт (5), даже при 5-6 кратном избытке циклогексанона избежать продуктов поликонденсации не удается, их доля, судя по остатку после отгонки дикетона, составляет 10-15 %. Значительные количества поликонденсата образуются и в реакции по методу Колонжа.

Кроме целевого продукта – дикетона 1, Тиличенко получил также продукт внутримолекулярной циклизации дикетона – бициклический кетол 3, выход которого составлял 8-9 % (6).

Он легко отделяется от 1,5-дикетона, поскольку плохо растворим, и выпадает в осадок. Кроме соединений 1 и 3, Тиличенко (1) также упоминал об образовании еще одного вещества кристаллического вида с Т.пл.=193 °С, представляющего собой продукт конденсации трех молекул циклогексанона с двумя молекулами формальдегида (С20Н30О3). Это же соединение описали Плешек и Мунк (7), но ошибочно ему была придана формула С19Н28О3.

Позже, в 1966 году, Тиличенко попытался установить структуру этого продукта (8). Изучив его ИК спектр, Тиличенко показал, что вещество не является трикетоном 2, поскольку в спектре отсутствует поглощение карбонильных групп, но имеется поглощение группы – ОН. На этом основании для соединения была предложена структура 2 c и показано, что при нагревании выше температуры плавления оно дециклизуется в трикетон 2, а последний при действии спиртового раствора щелочи количественно превращается в исходное соединение.

По схеме Тиличенко (8), циклизация начинается с взаимодействия карбонильной группы первого циклогексанонового кольца со свободной a-метиленовой группой третьего цикла 2 а и сопровождается образованием двух следующих друг за другом полуацетальных форм 2 b и 2 c :

Схема 1

Схема обосновывалась данными ИК спектра (конечный продукт содержит только полосу поглощения ОН-группы и не имеет полосы поглощения С=О группы) и предположением о том, что циклокетолизация не может протекать по a-СН-замещенной группе, так как a-замещенные 1,5-дикетоны цикло-кетолов не образуют.

Однако, в результате получения промежуточных продуктов циклизации трикетона 4 (10), а также на основании данных спектров ИК, ЯМР 1Н и 13С для соединения 6 была установлена указанная структура (9-11).

Позже по установленному строению соединения 6 была установлена структура для соединения 5, которая также подтверждалась данными рентгеноструктурного анализа (9, 12, 13).

Такие же продукты циклизации были получены с другими алициклическими 1,5,9-трикетонами, содержащими два шестичленных цикла и один семичленный цикл в структуре (14).

В настоящее время в литературе уже описаны синтезы трикетонов, включающих в свою структуру не только пяти-шестичленные циклы (15, 16), но и семичленные циклы (14):

Их синтез можно осуществить двумя путями (схема 2):

Схема 2

Нессиметричные трикетоны получаются в качестве побочных продуктов в результате реакции переаминометилирования по пути а.

2.      Реакция восстановительного аминирования по Лейкарту

Реакция Лейкарта известна как способ превращения карбонильных соединений в амины (17). Спектр карбонильных соединений, вводимых в реакцию, разнообразен. Это могут быть различные альдегиды, кетоны, дикетоны и т.д. Реагентами в этой реакции выступают формиат аммония, формамид или их замещенные производные. Реакция может проводиться как без растворителей, так и с применением их; чаще всего в качестве растворителя применяют муравьиную кислоту, уксусную кислоту, этиленгликоль и другие (17).

Для объяснения механизма взаимодействия карбонильных соединений с формамидом была предложена следующая схема (3) (17, 18):

Схема 3

На первой стадии происходит нуклеофильное присоединение формамида к карбонильной группе с образованием соединения (а). Последующее отщепление воды приводит к образованию имина (b), а при гидридном восстановлении он переходит в N-формилпроизводное (c). При щелочном или кислотном гидролизе последнего образуется амин (d).

Известны примеры введения в реакцию Лейкарта кетонов каркасной структуры (19-21). Так, трициклен 7 в результате реакции Лейкарта (19) образует стереоизомерные по мостиковому углеродному атому формиламины 9 а, b с преимущественным содержанием изомера 9 а с аксиальным расположением формиламинного заместителя, который легко переходит в соответствующий амин 11 путем щелочного гидролиза (22). Гидроаминирование по Лейкарту близкого аналога соединения 7 – трициклена 8, также приводит к смеси стереоизомерных продуктов 10 a, b, однако в этом случае преобладает изомер 10 b с экваториально расположенной формиламинной группой, т.е. стереохимия гидроаминирования карбонильных групп кетонов 7 и 8 противоположна.

Причина этого кроется в том, что в пятичленном цикле соединения 7 не проявляются 1,3-диаксиальные взаимодействия, характерные для шестичленных циклов, и подход гидрид-иона со стороны пятичленного цикла менее затруднен. На приведенной ниже схеме показано, что подход восстановителя в молекуле интермедиата А возможен с обеих сторон двойной связи С=N, тогда как в молекуле интермедиата B он с одной стороны блокирован:

Соответствующий трициклену 8 кетол 3 в условиях реакции Лейкарта дециклизуется и в реакции с формамидом дает пергидро- и октагидроакридины 12 и 13 (20-22):

Если в реакцию Лейкарта вводится дикетон или соединение, содержащее наряду с карбонильной группой гидроксил, карбоксил, то реакция обычно не останавливается на стадии образования аминов, а сопровождается циклизацией (24, 25). Таким примером может служить введение в реакцию гидроаминирования арилалифатического 1,5,9-трикетона 14 (25). При микроволновом облучении в течение 1 минуты диастереомерной смеси трикетона 14 с формиатом аммония в этиленгликоле образуется диастереомерная смесь третичных аминов 15 а и 15 b с выходом 87 % в соотношении 2:1, разделение которой проводилось колоночной хроматографией.

Сам трикетон 14 получается в качестве побочного продукта (7 %) в реакции основания Манниха 16 с циклопентаноном при нагревании до 155 °С (схема 2, путь (а)). Основным продуктом реакции является 1,5-дикетон 17 (n=1). При проведении реакции при микроволновом облучении выход 14 увеличивается до 17 %. А в реакции основания Манниха 16 с циклогексаноном (термические условия, микроволновое облучение) образуется только 1,5-дикетон 18. Образование трикетона в этой реакции не наблюдается.

реакция восстановительный конденсация формальдегид

3.      Реакция Чичибабина

Традиционным химическим способом установления структуры 1,5-дикетонов является циклизация их в производные пиридина. Циклизация по Чичибабину состоит во взаимодействии 1,5-дикетонов с уксуснокислым аммонием в уксусной кислоте (26). В эту реакцию вступают арилалифатические, алициклические, симметричные и нессиметричные дикетоны. В случае бициклических 1,5-дикетонов в реакции образуются октагидроакридины. Продукты их внутримолекулярной циклокетолизации - b-кетолы (24, 26) образуют те же азотистые основания:

Тиличенко и сотрудники (27), изучая реакцию метиленбисциклогексанона с уксуснокислым аммонием, предположили первоначальное образование декагидроакридина, который диспропорционируется, образуя октагидроакридин и додекагидроакридин:

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Направление проведенных реакций представлено на схеме (4):

Схема 4

1. Исследование реакции конденсации циклогексанона с формальдегидом в разных условиях

Прежде, чем изучать химические свойства соединения 5, мы сначала попытались установить лучший способ его получения, сравнив известные методики синтеза. Соединение 5 везде получалось в качестве побочного продукта при получении 1,5-дикетона конденсацией циклогексанона с формальдегидом.

К настоящему времени в литературе описано несколько таких методик. По методике Тиличенко (1) смесь 1 моль (100 мл) циклогексанона и такой же объем (100 мл) 0,2н спиртового раствора едкого натра нагревали до 55 °С и добавляли 0,5 моль формальдегида. Смесь разогревалась и закипала, через несколько минут кипение прекращалось. Смесь оставляли стоять, а на следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывали. Выход 11,2 г (14,1%). Из маточного раствора при стоянии выделилось еще 3,7 г. Общий выход 14,9 г (18,8%) соединения 5.

По методу Плешека (7) к смеси 1 моль циклогексанона, 0,5 моль 33 % формальдегида и 100 мл метанола добавлялся 4н спиртовой раствор едкого кали (100 мл). Смесь нагревалась до кипения и разделялась на 2 слоя. Маслянистый слой отделяли, разбавляли 200 мл метанола. Выделяли 20 г (22%) не идентифицированного соединения С19Н28О3 с Т.пл. 193 °С.

По методу Колонжа (2, 28) конденсация циклогексанона с параформом в соотношении 3:1 проводилась в безводной среде в присутствии метилата калия.

Мы повторили все эти методики, исследуя продукты реакции с помощью ГЖХ-МС. Соединение 5 выпадает в осадок сразу после проведения реакции. Осадки, выпадающие в реакционной смеси, оставленной без нейтрализации на второй и третий день, оказались не соединением 5 (как считается в методике Тиличенко), а кетолом 3 в виде двух его стереоизомерных форм в соотношении 1:1. Таким образом, выходы целевого продукта, указанные в статье Тиличенко (1), завышались.

Соединение 5 с наибольшим выходом (13 %) было получено нами по методу Колонжа. И в дальнейшем получение этого соединения проводилось именно этим методом. Во всех описанных синтезах при смешивании реагентов мы наблюдали разогрев реакционной смеси до кипения. По окончании реакции смесь нейтрализовали соляной или уксусной кислотой, а выпавший осадок по данным ГЖХ-МС (рис. 1) и ИК-спектра (рис. 2) представлял собой продукт 5. При проведении синтезов с меньшими количествами веществ (0,06 моль циклогексанона) наблюдалось слабое разогревание реакционной смеси, и для ее кипения требовался дополнительный нагрев, а выход продукта уменьшался почти в 2 раза.

В масс-спектре продукта 5 прослеживается ретромихаэлевский распад. Кроме пиков молекулярного иона (М)+=318 и (М-Н2О)+=300, присутствуют фрагменты (М-С6Н10О)+ с массой 220 единиц (отщепление циклогексанового кольца), (С6Н8О-СН2)+ и (С6Н10О)+ с массами 110 и 98 единиц соответственно.

Рис. 1 Хроматограмма и масс-спектр

20,21-Диоксагексацикло(10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19)докозан-22-ол (5).