Критерії, детермінуючі фактори та резерви ефективного лікування хворих з артеріальною гіпертензією за даними проспективного та ретроспективного спостереження
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М.Д.СТРАЖЕСКА
Радченко Ганна Дмитрівна
УДК: 616.12-008.331.1-085:362.147
КРИТЕРІЇ, ДЕТЕРМІНУЮЧІ ФАКТОРИ ТА РЕЗЕРВИ ЕФЕКТИВНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ЗА ДАНИМИ ПРОСПЕКТИВНОГО ТА РЕТРОСПЕКТИВНОГО СПОСТЕРЕЖЕННЯ
14.01.11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
КИЇВ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України, м.Київ
Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Сіренко Юрій Миколайович, Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України, завідуючий відділом симптоматичних артеріальних гіпертензій, м. Київ
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України, завідуюча відділом гіпертонічної хвороби, м. Київ
доктор медичних наук, професор Єна Лариса Михайлівна, Державна установа «Інститут геронтології АМН України», керівник відділу клінічної та епідеміологічної кардіології, м. Київ
доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідуючий кафедрою факультетської терапії № 2, м. Київ
Захист відбудеться «01» липня 2008 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України (м.Київ, вул. Народного ополчення, 5).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України за адресою: 03680, м.Київ, вул. Народного ополчення , 5.
Автореферат розісланий «29» травня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради С.І. Деяк
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. З усіх існуючих факторів ризику контроль артеріального тиску (АТ) є найбільш легким та найдешевшим засобом профілактики серцево-судинних захворювань та смертності. Рівень АТ є не тільки критерієм діагнозу, а також і використовується для оцінки ефективності терапії. Доведено, що зниження АТ усього на 10/5 мм рт.ст. зменшує ризик виникнення будь-яких серцево-судинних ускладнень на 10 %, а на 20/10 мм рт.ст. – до 20 % (MacMahon S. et al., 1990; Elliot H. et al., 2001) Так само, за даними клінічних досліджень показано, що раціональне застосування антигіпертензивних препа-ратів дозволяє досягнути «цільового АТ» (< 140 та 90 мм рт.ст.) майже у 80 %. Про те, реально на практиці тільки 15-20 % осіб з підвищеним АТ ефективно лікується (Коваленко В.М. та інш., 2003; Смирнова І.П. та інш. 1998; Горбась І.П. та інш., 2006; Chatellier G. et al., 1987; Burt V.L. et al., 1995; Mancia G., 2004). Тому, є актуальним виявлення демографічних, клініко-інструментальних, метаболічних, соціально-економічних факторів, що зумовлюють низьку ефективність лікування хворих з артеріальною гіпертензією (АГ) в Україні. Окрім того, до теперішнього часу не проводилося досліджень в Україні, які б оцінювали прогноз у пацієнтів з АГ та визначали фактори, що на нього впливають.
В останні роки з’явилися результати багатоцентрових досліджень, в яких було показано, що недостатньо просто знизити «офісний» АТ, треба досягнути нормалізації середньодобового АТ (Verdechia Р., 1998) за рахунок його гладкого зниження протягом усієї доби (White W., 2001; Mancia G., 2003). Отримати ці результати дозволило застосування методу добового моніторування АТ (ДМАТ). У світі з’являється все більше і більше робіт, які демонструють переваги даного методу контролю АТ над рутинним вимірюванням АТ в кабінеті лікаря. Особливо, важливим є накопичення даних щодо інформативності різних показників ДМАТ в практиці лікування АГ. Проте, через високу вартість даного дослідження, воно не може бути застосованим у всіх пацієнтів з АГ. Тому актуальним є визначення категорії пацієнтів, яким це дослідження необхідно проводити обов’язково при підборі антигіпертензивної терапії (АГТ). Залишається не визначеним питання щодо необхідності застосування проб з навантаженням для оцінки ефективності терапії.
При наявності ураження органів-мішеней та супутньої патології значно зростає важливість вибору антигіпертензивного препарату. Адже призначена терапія має не тільки знизити АТ, але й забезпечити упередження виникнення або прогресування ураження органів-мішеней. В літературі існує багато робіт, присвячених регресу гіпертрофії лівого шлуночку (ГЛШ) та покращенню функції нирок, проте дуже мало досліджень, в яких демонструється зв’язок між виявленими позитивними змінами структури або функції органу та прогнозом (Koren M. et al., 1991; Verdecchia Р. et. al, 1998; Verdecchia Р. et. al, 2003). В Україні майже не проводилося досліджень з оцінки пружно-еластичних властивостей артерій, порушення яких має як прогностичне значення, так і може розглядатися як ураження органу-мішені при АГ. Також відсутні вітчизняні роботи, які б оцінювали ураження мозку та його прогресування на фоні АГТ. Досі існують суперечки щодо особливостей перебігу АГ у пацієнтів з ренопаренхимною АГ. За даними одних авторів, ренопаренхимна АГ має більш сприятливий перебіг, ніж есенціальна. За даними інших – навпаки.
Вплив АГТ на вуглеводний та ліпідний обмін є актуальною проблемою сучасної кардіології (van Zwieten Р.А., Mancia G., 2007), адже за даними ряду досліджень у хворих на АГ ризик виникнення цукрового діабету (ЦД) може збільшуватися при застосуванні деяких препаратів (Opie L. et al., 2004). Особливо, це має значення для пацієнтів з ознаками початкових метаболічних порушень та метаболічного синдрому (МС). В літературі широко висвітлюються питання впливу різних антигіпертензивних препаратів на інсулінрезистентність (ІР). При цьому, актуальним залишається обґрунтування безпечності тривалої терапії в залежності від початкового стану ІР, особливо, при застосуванні бета-адреноблокаторів (БАБ). В останні роки значна роль у виникненні серцево-судинних ускладнень відводиться самому МС. Проте, не має однозначності у визначенні прогностичної значимості критеріїв МС (J. Sundstrom, 2006).
У вітчизняній літературі майже немає робіт, в яких би вивчалася якість життя, в тому числі у пацієнтів з АГ, мало висвітлювалися питання щодо зміни якості життя на фоні АГТ, що також є дуже актуальним для пацієнтів з АГ, адже лікування їм призначається пожиттєво.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках наукових тем відділу симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска»: «Вивчити особливості ураження органів-мішеней у хворих на есенціальну та ренопаренхиматозну артеріальну гіпертензії, розробити методи ранньої діагностики і дослідити можливості антигіпертензивної органопротекторної терапії» № держреєстрації 0101V000120, «Вивчити можливості антигіпертензивної терапії з органопротекторними властивостями для упередження розвитку ускладнень артеріальної гіпертензії» № держреєстрації 0101U000120. Автор була співвиконавцем даних тем.
Мета і задачі дослідження. Розробити шляхи оптимізації лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією на основі комплексної оцінки різних факторів, що визначають перебіг хвороби та ефективність терапії.
Для досягнення поставленої мети визначено наступні задачі:
1. Виділити незалежні предиктори довгострокового прогнозу у пацієнтів другої та третьої стадії (ВООЗ 1993) АГ на основі багатофакторного аналізу.
2. Оцінити вплив різних груп антигіпертензивних препаратів на частоту виникнення серцево-судинних ускладнень та цукрового діабету.
3. Вивчити особливості ураження органів-мішеней та перебігу захворювання при ренопаренхимній АГ, у порівнянні із есенціальною.
4. Визначити фактори, що пов’язані із ураженням органів-мішеней (серця, нирок, мозку, судин) у пацієнтів з різним ступенем підвищення АТ на основі аналізу даних інструментально-лабораторних обстежень.
5. Розробити підходи до індивідуалізації лікування хворих з різним ступенем АГ на основі динамічного (короткострокового та довгострокового) спостереження за станом органів-мішеней (судин, серця, мозку, нирок) на фоні АГТ
6. Встановити взаємозв’язки між рівнем офісного АТ, АТ визначеного при ДМАТ та на етапах дозованого фізичного навантаження та їх значення для оцінки ефективності АГТ.
7. Вивчити виразність супутніх метаболічних порушень (дисліпідемія, інсулінрезистентність) у пацієнтів з АГ та МС та їх зміну на фоні АГТ.
8. Оцінити якість життя у пацієнтів з різним ступенем АГ та вплив АГТ на її характеристики.
9. Вивчити вплив пацієнт- та лікар-залежних факторів на ефективність АГТ.
Об’єкт дослідження: есенціальна та ренопаренхимна (на фоні хронічного пієлонефриту) артеріальна гіпертензія різного ступеню за класифікацією ВООЗ.
Предмет дослідження: перебіг АГ, ураження органів-мішеней (серця, нирок, мозку, судин), якість життя, методи контролю ефективності АГТ за рівнем АТ (рутинне вимірювання, добове моніторування, вимірювання АТ при фізичному навантаженні), обмін ліпідів та вуглеводів у хворих на АГ з МС, пацієнт- та лікар-залежні фактори, що впливають на контроль АТ.
Методи дослідження: клінічні (анамнез, фізикальне дослідження, офісне вимірювання АТ); антропометричні (визначення маси тіла, зросту, індексу маси тіла (ІМТ), окружності талії та стегон); лабораторні (загальноклінічні аналізи крові та сечі, біохімічне дослідження крові, визначення мікроальбумінурії, біохімічне визначення глюкози та радіоімунне визначення вмісту інсуліну в сироватці крові при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту (ПГТТ); інструментальні (електрокардіографія (ЕКГ), ДМАТ, велоергометрія (ВЕМ), ехокардіографія (ЕхоКГ) з Доплер-ЕхоКГ, ультразвукове дослідження судин шиї, спіральна комп’ютерна томографія голови з контрастуванням мозкових судин, реносцинтіграфія, визначення швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ) по артеріям еластичного (ШРПХе) та м’язевого типів (ШРПХм); анкетування; методи статистичної обробки результатів дослідження.
Наукова новизна отриманих результатів. Визначено частоту виникнення несприятливих подій (інфаркту міокарду (ІМ), нестабільної стенокардії, інсульту/ТІА, серцевої недостатності, термінальної стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН), нового ЦД, загальної смерті) у пацієнтів з есенціальною та ренопаренхимною АГ 2-ї та 3-ї стадії та основні фактори, з якими достовірно був пов’язан гірший перебіг захворювання: старший вік, наявність ускладнень в анамнезі, підвищений рівень офісного систолічного (САТ) АТ та пульсового (ПАТ) АТ при виписці із стаціонару, фракція викиду (ФВ) лівого шлуночку (ЛШ) < 40 %, наявність ознак ГЛШ, розрахований індекс жорсткості аорти > 1,5 мм рт.ст./мл, порушення добового профілю АТ по типу «non-dipper», підвищений рівень денного ПАТ. Виявлено, що пацієнти з ренопаренхимною АГ мають більш виражене ураження органів-мішеней (серця, нирок, мозку) та характеризуються у 17 разів більш частим виникненням термінальної стадії ХНН, ніж пацієнти з есенціальною АГ. Виявлено, що частота виникнення ІМ, інсульту, загальної смерті достовірно збільшується при різній величині індексу маси міокарду ЛШ (ІММЛШ) – відповідно > 168, 137, 155 г/м2. Показано, що ступінь діастолічної дисфункції ЛШ, на відміну від ступеню ГЛШ, корелював із більшою жорсткістю аорти (ПАТ, ШРПХе), незалежно від ступеню АГ. Визначено основні маркери ураження мозку та його прогресування у пацієнтів з важкою неускладненою АГ на основі даних спіральної комп’ютерної томографії. Вперше обґрунтовано та доведено, що ефективність АГТ в плані зниження АТ у хворих з АГ та клінічними ознаками МС залежить від початкового стану чутливості тканин до інсуліну. Визначено, що МС у хворих на АГ мав прогностичне значення тільки тоді, коли мало місце порушення вуглеводного обміну – рівень глюкози сироватки крові > 6,1 ммоль/л або ЦД. На основі комплексної оцінки ефективності лікування пацієнтів з АГ на амбулаторно-поліклінічному етапі та у спеціалізованому стаціонарі, а також даних анкетування лікарів загальної практики, визначено основні пацієнт- та лікар-залежні фактори детермінуючі поганий контроль АТ та запропоновано шляхи щодо оптимізації ситуації. Визначено доцільність використання стандартизованої проби з динамічним фізичним навантаженням (ВЕМ) для оцінки прогнозу при АГ, але не для оцінки ефективності АГТ. Вперше в Україні проведено оцінку якості життя у пацієнтів з різним ступенем АГ, визначено зв’язок її із ураженням органів-мішеней та показано зміни оцінки на фоні АГТ.
Практичне значення отриманих результатів. На основі аналізу змін стану серця, нирок та судин запропоновано підходи до індивідуалізації лікування пацієнтів з АГ: для регресу ГЛШ, покращення діастолічної функції ЛШ та зменшення жорсткості судин необхідною передумовою є досягнення цільового АТ, а вже потім вибір антигіпертензивного препарату (блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС) сприяють більшим позитивним змінам); при будь-якому порушенні функції нирок (гіпо- або гіперфільтрації) необхідним є призначення інгібіторів АПФ, незалежно від їх впливу на рівень АТ; пацієнтам із зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) для кращого антигіпертензивного ефекту додатково доцільно призначати антагоністи кальцію, а хворим із збереженою функцією нирок можна призначати будь-які ефективні щодо зниження АТ антигіпертензивні препарати. В зв’язку із високою частотою діагностування безсимптомного інфаркту мозку у пацієнтів з важкою АГ без ускладнень в анамнезі обґрунтовано покази до проведення спіральної комп’ютерної томографії голови та виділено фактори, пов’язані із прогресуванням ураження мозку. Продемонстрована та обґрунтована ефективність призначення статинів для упередження прогресування ураження мозку та покращення пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу (особливо у пацієнтів з ЦД) у пацієнтів з важкою АГ. У пацієнтів з ознаками МС та з АГ обґрунтовано необхідність початкової оцінки стану ІР для вибору подальшої АГТ. На основі покрокового регресійного аналізу для скринінгової діагностики розроблено кількісні характеристики клінічних ознак МС, що визначають наявність у пацієнта ІР (НОМА індекс > 3) для подальшого проведення АГТ з урахуванням стану чутливості тканин до інсуліну. У дослідженні визначено, що для упередження виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ 2-ї та 3-ї стадії оптимальним є зниження САТ до рівню < 130 мм рт.ст. Рекомендовано та обґрунтовано необхідність більш широко використання методу ДМАТ у клінічній практиці при лікуванні хворих на АГ, а також додаткових критеріїв оцінки адекватності АГТ, а саме індексів, які характеризують нормалізацію добового профілю АТ та контроль АТ в ранкові часи. Обґрунтовано використання методу вимірювання АТ при ВЕМ для оцінки прогнозу – ЧСС на етапі 50 Вт < 90 уд. за хв. асоціювалася з у 4,8 разів більшим ризиком виникнення несприятливих подій. Для покращення контролю АТ в популяції пацієнтів з АГ рекомендованими є забезпечення принципу наслідування в лікуванні (від спеціаліста в галузі АГ до дільничного терапевта), застосування спеціальних анкет для визначення прихильності до терапії, надання пацієнтам письмових рекомендацій щодо модифікації способу життя, покращення освіти лікарів загальної практики щодо сучасних принципів лікування АГ. Запропоновано враховувати при призначенні АГТ зміну оцінки якості життя пацієнта з АГ, яка залежить не тільки від ступеню зниження АТ, а й від вибору препарату.
Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи впроваджені в практику роботи поліклініки та відділу симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, Чернігівського обласного кардіологічного диспансеру, Сумського обласного кардіологічного диспансеру, Івано-Франківського обласного кардіологічного диспансеру, Черкаського обласного кардіологічного центру, у підготовці заявки на винаходи «Спосіб диференційованої діагностики гіпертонічної хвороби та нейроциркуляторної дистонії гіпертензивного типу у хворих віком 18-30 років» (деклараційний патент на корисну модель № u 2005 04 134, 2005) та «Спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на гіпертонічну хворобу» (деклараційний патент на корисну модель № u 2005 03853, 2005), методичних рекомендацій «Значення добового моніторування артеріального тиску для діагностики і лікування артеріальної гіпертензії», Київ, 2002, «Ураження органів-мішеней при артеріальній гіпертензії: профілактика, діагностика та лікування», Київ, 2003 р., «Функція нирок у хворих з артеріальною гіпертензією: методи дослідження та стратегія корекції порушень», Київ, 2006.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтована актуальність дослідження, сформульовані його мета і задачі, проведено аналіз наукової літератури, клінічні, ЕКГ, ЕхоКГ, ВЕМ дослідження, ДМАТ, визначення ШРПХ по артеріям еластичного та м’язевого типів. У дисертаційній роботі використано дані багатоцентрових досліджень, що були проведені на Україні. Здобувач приймала участь в плануванні та проведені цих досліджень, в тому числі і в обстеженні хворих. Дисертантом особисто сформовані комп’ютерні бази даних (в тому числі більшості багатоцентрових досліджень), проведена статистична обробка матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки, наукова новизна і практична значимість отриманих результатів, підготовлено дані до публікацій, написані та остаточно оформлені всі розділи дисертаційної роботи.
Здобувач в дисертаційній роботі не використовувала ідеї та/або розробки, які належать співавторам, разом з якими були опубліковані наукові роботи. Матеріали кандидатської дисертації автора у написанні докторської роботі не використовувалися.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей та друкованих робіт на українській науково-практичній конференції «Сучасні проблеми кардіології та ревматології від гіпотез до фактів» (Київ, 2001); на ІІІ українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2002), – усна та стендова доповіді; на 8-му конгресі кардіологів України (Київ, 2007) – усна доповідь; на Українській науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми» (Київ, 2002, 2004) – усні доповіді; на Пленумах правління асоціації кардіологів України (2000-2006) – усні доповіді; на 18-й конференції Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії (Чикаго, 2000) – стендова доповідь; на 19-й конференції Американського товариства з артеріальної гіпертензії (Нью-Йорк, 2004) – стендова доповідь; на 10-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Ґетеборг, 2000) – стендові доповіді, на 11-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2001) – стендові доповіді; на 12-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії та Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії (Прага, 2002) – стендова доповідь; на 13-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2003) – стендова доповідь; на 15-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2005) – стендова доповідь, на 16-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мадрид, 2006) – стендові доповіді; на 17-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2007) – стендові та усні доповіді; на річних науково-підсумкових сесіях ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України присвячених пам’яті акад. М.Д. Стражеска (Київ, 2000-2007) – усні доповіді.
Основні результати та висновки роботи заслухані та обговорені на розширеному засіданні апробаційної ради ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України 19 грудня 2007 року.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 76 наукових праць, серед яких – 37 статей в провідних наукових спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 авторських свідоцтва, 37 тез в матеріалах наукових конференцій.
Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 480 сторінках друкованого тексту. Дисертація ілюстрована 82 таблицями та 49 рисунками, складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методик дослідження, 9 розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, 5 додатків, що містять 19 таблиць, списку використаних джерел, що містить 498 літературних найменувань, з яких 43 кирилицею, 455 латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ
Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Загалом у даній роботі були проаналізовані результати обстеження 3287 хворих на есенціальну та ренопаренхимну (на фоні хронічного пієлонефриту) АГ різного ступеню (ВООЗ 1999) та стадії (ВООЗ 1993). В залежності від задач дослідження усі пацієнти були розподілені на окремі групи. Так, у ретроспективний аналіз з визначення частоти виникнення несприятливих подій (ІМ, нестабільної стенокардії, інсульту, серцевої недостатності, ХНН, госпіталізацій з інших серцево-судинних причин, загальної смерті) та факторів (в тому числі ступеню ураження органів-мішеней), що впливають на прогноз, включено 524 пацієнти (середній вік 53,4 ± 0,73 роки) з різним ступенем АГ 2-ї та 3-ї стадії, що проходили лікування у відділенні симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України протягом 1997-1999 років. Середній строк спостереження склав 57,7 ± 4,6 місяців. У 490 пацієнтів з есенціальною АГ різного ступеню проводилося визначення факторів, що пов’язані із виникненням, прогресуванням та регресом ураження органів-мішеней (серця, нирок, мозку, судин) на основі аналізу даних інструментально-лабораторних обстежень при короткостроковому та довгостроковому проспективному спостереженні. Для оцінки впливу 2-3 місячної АГТ на стан органів-мішеней у дослідження включено 757 пацієнти з м’якою та помірною АГ, які приймали участь у багатоцентрових дослідженнях: 210 хворих, яким призначали еналаприл малеат (Е) («Едніт» фірми «Гедеон Ріхтер», Угорщина); 120 пацієнтів, яким призначався фелодипін («Фелодип» фірми «IVEX», Чехія); 132 хворих, що приймали метопролол тартрат тривалої дії («Егілок-ретард» фірми «Егіс», Угорщина), 235 пацієнтів, яким призначалися нефіксована комбінація Е та індапаміду (різні форми препарату «ЕНКЗИКС» фірми «Hemofarm», Сербія, n=161) у порівнянні із стандартною АГТ (n=74), яка не включала інгібітори АПФ, 60 пацієнтів, яким призначався або раміприл («Хартіл» фірми «EGIS», Угорщина) (n=40) або стандартна АГТ (n=20). Дані багатоцентрового дослідження з оцінки ефективності Е використано для визначення взаємозв’язку між рівнем офісного АТ, даними ДМАТ, АТ при проведенні ВЕМ та значення кожного з цих методів контролю АТ для оцінки ефективності та адекватності АГТ. Для виявлення пацієнт- та лікар-залежних факторів, що впливають на контроль АТ проаналізовано дані анкетування хворих через 5 років після виписки із спеціалізованого стаціонару (n=247) та диспансеризації 1260 пацієнтів з АГ різної стадії та ступеню, яка проводилася серед організованого контингенту мешканців сіл Черкаської області та міста Черкаси та представляла собою активний виклик пацієнтів (чотири візити протягом року) до лікаря загальної практики, який вимірював АТ та мав змогу проводити корекцію АГТ на свій розсуд. Окрім того, проведено анонімне анкетування 66 лікарів Черкаської області, що займаються лікуванням пацієнтів з АГ. Особливості ураження органів мішеней при наявності ренопаренхимної АГ та зміни їх стану на фоні 3-річної АГТ було вивчено у 51 пацієнта. У 205 пацієнтів з м’якою та помірною АГ та ознаками МС, згідно критеріям АТР ІІІ, проводилося вивчення виразності метаболічних порушень (дисліпідемія, ІР) та їх зміну на фоні АГТ.
Пацієнтам проводили клінічне обстеження – збір анамнезу, фізикальне дослідження, офісне вимірювання САТ та діастолічного (ДАТ) АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), визначення маси тіла, зросту, ІМТ. Реєстрацію ЕКГ у більшості пацієнтів до та в кінці спостереження проводили у 12 відведеннях. Визначали наявність загальноприйнятих ознак ГЛШ (індекс Соколова-Лайона, індекси Корнела) та порушення серцевого ритму. ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-01 або АВРМ-04 («Метідек», Угорщина). При цьому, вивчали наступні показники: середньодобовий (т), денний (д), нічний (н) САТ і ДАТ, ЧСС. При комп'ютерному аналізі даних ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували індекс навантаження часом (Час.Ін.) та площею (Ін.Пл.), варіабельність (Вар.) АТ, добовий індекс (ДІ), величину ранкового підйому (ВРП) та швидкість ранкового підйому (ШРП) АТ.
Для оцінки змін функції та геометрії ЛШ проводили ЕхоКГ за допомогою ультразвукового апарату «Сонолайн» (фірми «Siemens», Німеччина) в М- та В-режимi стандартним способом. Визначали такі показники як розмір лівого передсердя (ЛП), кінцеводіастолічний та кінцевосистолічний розміри ЛШ, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) та задньої стінки ЛШ в діастолу. Об’ємнi параметри періоду наповнення, такi як кiнцевий дiастолiчний об’єм (КДО) та кiнцевий систолiчний об’єм (КСО) ЛШ, вираховували, використовуючи формулу Teicholtza. За стандартними формулами розраховували також ударний та хвилинний об’єми крові, загальний периферичний опір. Розраховували ФВ ЛШ у процентах. Масу міокарду ЛШ (ММЛШ) обчислювали згідно методики Penn-Convention. Визначали також ІММЛШ. Діастолічна функція ЛШ визначалася при Доплерографічному ультразвуковому скануванні серця на апараті «Medison SonoAce 9900» («Медісон», Південна Корея) лінійним датчиком 5-9 МHz. Визначали такі показники як: співвідношення амплітуди швидкості раннього та пізнього трансмітрального потоків – Е/А, час сповільнення – DT, та час ізоволюмічного розслаблення – IVRT. Тип порушення діастолічної функції ЛШ визначали згідно D.J.Sheridan (1998).
Доплерографічне сканування судин шиї проводили на апараті «Medison SonoAce 9900» («Медісон», Південна Корея). Визначали товщину комплексу інтима-медіа (ТІМ) та наявність атеросклеротичних бляшок в загальній сонній, внутрішній сонній та зовнішній сонній артеріях справа та зліва.
Дозоване фізичне навантаження (ВЕМ) виконували за допомогою велоергометра «Ergomed-940» (SIЕMENS, Німеччина) з ЕКГ контролем на кардіологічному комплексі «Megacard» (SIЕMENS, Німеччина). ВЕМ проводили в безмедикаментозний період та на етапі лікування один місяць за стандартною безперервно-ступінчатою методикою, починаючи з навантаження 25 Вт, збільшуючи по 25 Вт кожні 3 хвилини до порогового навантаження. Реєстрували САТ, ДАТ та ЕКГ у 12-ти стандартних відведеннях на етапах навантаження та на 1, 3, 5, 7 та 9 хвилинах реституції.
ШРПХ визначалася на апараті «Complior-01» («Artech Medical», Франція), з’єднаного з персональним комп’ютером. ШРПХе визначали на сегменті a.carotis communis dexter – a.femoralis dexter, ШРПХм – на сегменті a.carotis dexter – a. radialis dexter. Індекс жорсткості аорти визначався як співвідношення між ПАТ та ударним об’ємом.
Спіральна комп’ютерна томографія голови проводилася на апараті «General Electric Light Speed 16» («General Electric», США). Вогнищевим ураженням мозку вважали наявність ділянки зниженої щільності для сірої речовини – будь-якого розміру, для паравентрикулярного ураження білої речовини мозку – розміром 5 мм та більше із щільністю менше 18 HU, які розцінювалися як перенесений інсульт. Ураження білої речовини мозку діагностували при множинних ділянках зниження щільності (менше 28 HU) у білій речовині розміром від 2 мм. Для диференційної діагностики, при необхідності, проводили контрастування судин мозку.
Радіоізотопну реносцинтіграфію з ДТПА-99m Тс проводили на гамма камері «LFOV» (США) з автоматичною стандартною програмною обробкою кривої кліренсу фармакологічного препарату. Визначали величину швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) .
Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному фотометрі «Livia» («Сormay», Польща) в лабораторії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України та в лабораторіях відповідних клінічних центрів, що приймали участь у багатоцентрових дослідженнях. Визначали рівень креатинину, електролитів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) сироватки крові. Кліренс креатинину, що відображає ШКФ, визначали розрахунково за формулою Cockraft-Gault. Проводили також загальноклінічні дослідження крові та сечі. Альбумінурія визначалася на автоматичному аналізаторі «А-25» (Biosystem, Іспанія) за допомогою імунотурбідіметрії або смужкового тесту (Roche, Швейцарія).
2-годинний ПГТТ проводили за стандартною методикою. Визначали рівень глюкози сироватки крові за допомогою біохімічного аналізатору та рівень інсуліну за допомогою радіоімунного методу (установка для радіоімунологічних обстежень «Гамма-12», Україна). ІР визначали після розрахунку індексу НОМА за формулою:
НОМА = (глюкоза натще в ммоль/л) х (інсулін натще в мкОД/мл)
22,5
При величині індексу НОМА 3 і більше вважали, що пацієнт має ІР.
Частота виникнення несприятливих подій визначалася на основі письмової відповіді пацієнта або його родичів на анкету, що розсилалася поштою, та копій свідоцтва про смерть та виписок із стаціонару. Анкетування пацієнтів, що були включені у дослідження оцінки ефективності диспансеризації, включало визначення характеру способу життя та, серед осіб, що приймали антигіпертензивні препарати, прихильності до терапії за допомогою анкети Х. Girerd (2001). Оцінку якості життя проводили за допомогою стандартного тесту SF-36.
Пацієнти, що були включені у дослідження з оцінки ефективності диспансеризації, лікування у спеціалізованому відділі отримували АГТ згідно призначення лікуючих лікарів. Лікування могло змінюватися в залежності від потреби. Пацієнти, що приймали участь у багатоцентрових дослідженнях та дослідженнях, що проводилися на базі відділу симптоматичних гіпертензій отримували лікування згідно протоколам цих досліджень.
Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у Системах Microsoft Excel та Access. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакету аналізу у системі Microsoft Excel. Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Достовірність різниці середніх між групами визначалася методом незалежного t-тесту для середніх (в окремих випадках з використанням аналізу ANOVA з post-hoc Turkey тестом) за допомогою програми SPSS 13.0. Порівняння динаміки показників в одній і тій же групі на етапах лікування проводили за допомогою парного двовідбіркового t-тесту для середніх. Порівняння достовірності різниці між групами з непараметричним розподілом проводили за Mann-Whitney тестом. Після проведення аналізу на характер розподілу проводили кореляційних аналіз за Spearman або за Pearson. Визначали коефіцієнт кореляції – r. Для визначення незалежних факторів кореляції проводили лінійний уні- та мультіваріантний регресійний аналіз для визначення стандартизованого коефіцієнту в. Вплив факторів на частоту розвитку несприятливих подій визначався при уніваріантному Mantel-Haenszel статистичному аналізі з вирахуванням коефіцієнту додаткового ризику OR (odds ratio) при достовірному конфіденційному інтервалі (СІ) 95 %. У подальшому для визначення незалежності виявлених факторів були проведені уні- та мультіваріантний Cox регресійний статистичний аналіз з вирахуванням нестандартизованого та стандартизованого OR при достовірному СІ 95 %.
Результати дослідження. Проведене ретроспективне дослідження, яке вперше зроблено в Україні із застосуванням Cox регресійного аналізу у пацієнтів з АГ, дозволило виявити, що частота виникнення несприятливих подій протягом п’яти років у обстежених 524 пацієнтів з різним ступенем АГ 2-ї та 3-ї стадії становила: IM– 4 %, інсульт/ТІА – 6,3 %, нестабільна стенокардія – 6,4 %, ХНН – 1,1 %, серцева недостатність – 3,1 %, загальна смерть – 8,4 %, нові випадки ЦД – 3,8 %. Основними факторами, пов’язаними із розвитком комбінованої кінцевої (коронарні події або інсульт або госпіталізація з іншої кардіоваскулярної причини (АКШ, аневризма аорти, тощо) або нова серцева недостатність або термінальна ХНН або смерть) точки (КТ), частота якої становила 26,9 %, у обстежених хворих були: рівень дПАТ > 64 мм рт.ст. (OR=6,1, P=0,05), ДІ ДАТ < 10 % (OR=4,5, P=0,04), наявність на ЕКГ ознак ГЛШ за критерієм Естес > 3 балів (OR=3,47, P=0,035), ФВ ЛШ < 40 % (OR=3,29, P=0,006), IМ (OR=2,59, P=0,001), інсульт в анамнезі (OR=2,4, P=0,003), рівень офісного САТ при виписці із стаціонару > 160 мм рт.ст. (OR=2,3, P=0,001), ТМШП > 1,2 cм (OR=1,97, P=0,02), рівень офісного ПАТ при виписці із стаціонару > 45 мм рт.ст. (OR=1,84, P=0,014), ІММЛШ > 137 г/м2 (OR=1,78, P=0,028), вік пацієнта (OR=1,77, P=0,004). Незалежними від інших та найбільш значними показниками, що були пов’язані із виникненням комбінованої КТ, виявилися: середній дПАТ при ДМАТ > 64 мм рт.ст. (OR=7,01, P=0,028), ДІ ДАТ < 10 % (OR=6,6, P=0,03), ФВ ЛШ < 40 % (OR=4,1, P=0,012), рівень офісного ПАТ при виписці із стаціонару > 45 мм рт.ст. (OR=2,27, P=0,033), кількість балів за Естес > 3 (OR=1,2, P=0,024), величина ІММЛШ > 137 г/м2 (OR=1,1, P=0,06). Незалежно від віку, рівню ПАТ при виписці із стаціонару та рівню ударного об’єму простий за визначенням індекс жорсткості аорти мав достовірне прогностичне значення – при його величині > 1,5 мм рт.ст./мл ризик виникнення загальної КТ збільшувався у 1,54 разів. Найбільш значними незалежними факторами ризику виникнення коронарних подій виявилися наявність діагностованої ішемічної хвороби серця (ІХС) та ГЛШ. На частоту виникнення інсульту у обстежених хворих незалежно від інших факторів впливали наявність порушень мозкового кровообігу в анамнезі, рівень офісних САТ та ПАТ при виписці із стаціонару, вік хворих, порушення функції нирок. Частоту загальної смерті збільшували надмірне вживання алкоголю, наявність ІХС, підвищений рівень офісних САТ та ПАТ при виписці із стаціонару, перенесений інсульт в анамнезі.
Ретроспективне дослідження підтвердило положення існуючих рекомендацій, що для подальшого прогнозу має значення не стільки ступінь АГ, скільки контроль АТ на фоні терапії. У нашому дослідженні чим нижчим був рівень досягнутого на фоні АГТ САТ та ПАТ, тим кращим був прогноз. При покроковому аналізі виявлено, що оптимальним було зниження офісного САТ до рівню < 130 мм рт.ст. Окрім підвищеного рівню АТ для прогнозу мав значення рівень ризику серцево-судинних ускладнень, що визначався за критеріями Українського товариства кардіологів (2004). Чим вищим був початковий рівень ризику серцево-судинних ускладнень, тим вищою була частота виникнення КТ, незалежно від якості контролю АТ (рис. 1).
У нашому ретроспективному дослідженні не виявлено переваги якоїсь з чотирьох груп антигіпертензивних препаратів (діуретики, інгібітори АПФ, БАБ, антагоністи кальцію) у плані попередження виникнення комбінованої та окремих КТ, що співпадає з даними новітній мета-аналізів. Проте, призначення ацетилсаліцилової кислоти зменшувало ризик виникнення ІМ (OR=0,18, P=0,013), нових випадків ЦД (OR=0,14, P=0,057) та загальної смерті (OR=0,258, P=0,043).
Для проведення оцінки впливу рівню офісного АТ та показників ДМАТ на формування ГЛШ та діастолічну функцію ЛШ у дослідження було включено 61 пацієнт з м’якою та помірною АГ та 57 пацієнтів з важкою АГ. Підтверджено, що частота виявлення ознак ГЛШ за ЕКГ критеріями збільшується при збільшені ступеню АГ – 33,3 % у пацієнтів з м’якою та помірною та 44,4 % у пацієнтів з важкою АГ, і вона є значно меншою, ніж частота виявлення ЕхоКГ критеріїв – 65 та 76,8 % відповідно у пацієнтів з м’якою та помірною і важкою АГ. У пацієнтів з м’якою та помірною АГ ступінь ГЛШ достовірно корелював лише з показниками ДМАТ (а не офісного АТ): величиною т САТ/тД