Гепатогенні ерозивно-виразкові ураження шлунка: клініко-біохімічне, імунологічне та мікробіологічне обґрунтування лікування

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

МОСКАЛЬ ОКСАНА МИКОЛАЇВНА

УДК: 616.36-002-004-06:616.33-002.446) – 07 – 085

ГЕПАТОГЕННІ ЕРОЗИВНО-ВИРАЗКОВІ УРАЖЕННЯ ШЛУНКА:

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНЕ, ІМУНОЛОГІЧНЕ ТА МІКРОБІОЛОГІЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЛІКУВАННЯ

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор ГОРЛЕНКО Олеся Михайлівна, Ужгородський національний університет МОН України, завідувач кафедри дитячих хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Волошин Олександр Іванович, Буковинський державний медичний університет (м. Чернівці), завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук Мельниченко Лідія Яківна, ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, провідний науковий співробітник відділення захворювань печінки та підшлункової залози

Захист відбудеться “09” жовтня 2008 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та ДУ “Інститут гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “08” вересня 2008 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальною проблемою гастроентерології є часте поєднання хронічних захворювань печінки із запальними та дегенеративно-дистрофічними змінами слизової оболонки (СО) шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) (Ю.Г. Алексеевских, 1994, С.Й. Хмельницкий, Е.А. Крючина, 1998).

На залежність між цирозом печінки (ЦП) та ураженнями слизової оболонки шлунка (СОШ) звернули увагу ще на початку XX століття. З того часу опубліковано результати небагатьох досліджень про гепатогенну гастропатію та ерозивно-виразкові ураження шлунка (ЕВУШ) у хворих на ЦП (С.С. Катаев, Е.Н. Широкова, 1996, Н.М. Паліброда, 2006), оскільки і на сьогодні це один із найскладніших за вирішенням розділів гастроентерології. Частота розвитку гастродуоденальних виразок при хронічній патології печінки коливається від 5,5 до 24,0%, що у 2-6 раз перевищує поширеність виразкової хвороби серед населення (Н.Б. Губергриц и соавт., 2005). Спостерігається не тільки значна розповсюдженість шлункових виразок, але і дуже високий рівень розповсюдженості шлункових ерозій у пацієнтів з ЦП. У 70,0% хворих на ЦП розвивається ерозивне ураження СО шлунка та ДПК (М.А. Дудченко и соавт., 2005). Проблема гепатогенних виразок (ГВ) є актуальною і привертає все більшу увагу науковців та практичних лікарів. Це й не дивно, оскільки не до кінця вивчений їх етіопатогенез, важка діагностика, вкрай важким виявляється їх лікування та й результати його, звичайно, не найкращі (Н.Б. Губергриц и соавт., 2005).

Найбільш небезпечним ускладненням для життя хворого є кровотечі з ерозивно-виразкових уражень CОШ. Вони розвиваються у 3,5-24,0% хворих ЦП і є другою по частоті причиною кровотеч, після кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу (ВРВС), у таких пацієнтів (А.В. Калинин, 2002, А.С. Свінцицький, Г.А. Соловйова, 2007, J. Auroux et al., 2003), що підтверджує актуальність цієї проблеми.

Зовсім не вивченим є стан цитокінової ланки імунітету при ГВ та гепатогенній ерозивній гастропатії (ГЕГ), хоч відомо, що при виразковій хворобі він значно змінюється (Т.Д.Звягинцева, Д.Н. Ермолаев, 2002, Л.М. Іванова та співавт., 2007, О.В. Орловський, 2006, Я.С. Циммерман, Е.Н. Михалева, 2003).

Досить суперечливими є відомості про кислотоутворюючу функцію (КУФ) шлунка поряд з гіпергастринемією при ЕВУШ на фоні хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП), зокрема ЦП (Н.Б. Губергриц, 2006, С.Й. Хмельницкий, Е.А. Крючина, 1998, S. Kitano, B. Dolgor, 2000).

У літературі наявні лише поодинокі джерела, які досить неоднозначно висвітлюють роль Helicobacter pylori (Нр) у розвитку ерозивно-виразкових процесів у хворих на ЦП. За даними різних авторів у хворих на ЦП Hр виявляється від 26,0 до 95,0% випадків (Л.Г. Баженов и соавт., 2003, Ф.Г. Назыров и соавт., 2004, А. Ponzetto, 2000, M. Vergara et al., 2002).

Отже, вивчення ролі інфікування Нр при ГВ та ГЕГ залишається не до кінця вирішеним питанням, оскільки цим хворим не завжди вдається провести інвазивні методи виявлення інфекції через високий ризик розвитку кровотеч (Ю.М. Степанов, И.И. Кононов, 2007, F. Messini, 2003, A. Zullo et al., 2003), а результат ¹³С-уреазного дихального тесту може бути хибнопозитивним через наявність гіперамонійемії у даного контингенту хворих (Г.В. Дзяк та співавт., 2003, В.Г. Передерій, 2000, X. Calvet et al., 2002).

Важливим і неоднозначним є вибір схеми антигелікобактерної терапії (АГТ) при гепатогенних ЕВУШ, яка була б найбільш ефективною для ерадикації цієї інфекції, але одночасно достатньо безпечною і навіть оберігаючою щодо ураженої печінки. Слід враховувати гепатотоксичну дію деяких інгібіторів протонної помпи (ІПП), перш за все тих, які пригнічують активність цитохрому Р₄₅₀ (И.И. Дегтярева, 2004, В.А. Симон 2002, І.М. Скрипник, 2006), а також гепатотоксичність деяких антибіотиків.

Ерадикацію Hp у хворих із ерозивно-виразковими ураженнями СОШ при хронічних захворюваннях печінки необхідно проводити під прикриттям гепатопротекторів (Н.В. Харченко, 2004, І.М. Скрипник, 2002). Перспективним є використання гепатопротекторів із різнонаправленим механізмом дії. Саме такими є препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДХК).

Однією з патогенетичних ланок розвитку патологічного процесу і одночасно несприятливим наслідком ХДЗП є дисбіоз товстої кишки (И.Б. Ершова, 2007). Літературні дані (А.А. Воробьев и соавт., 2004, И.И. Дегтярева, 2004, И.И. Дегтярева, С.В. Скопиченко, 2003, Г.Д. Фадєєнко, І.Е.Кушнір, 2006) та проведені нами дослідження дозволяють зробити висновок про широке поширення дисбіозу товстої кишки при ХДЗП уже на етапі хронічного гепатиту. Пребіотики є препаратами вибору при лікуванні кишкового дисбіозу I-II ступенів. Серед них перевага належить лактулозі. Крім того велика перевага лактулози перед пробіотиками полягає у можливості її застосування разом з антибактеріальними препаратами (Е.А. Белоусова, 2005).

Ми не знайшли праць, де б обговорювалось поєднане використання препаратів УДХК та лактулози у комплексній АГТ хворих з гелікобактерасоційованою гепатогенною виразкою і ерозивною гастропатією при алкогольному ЦП та хронічному алкогольному гепатиті (ХАГ).

Зв’язок роботи з науковими програми, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної держбюджетної теми “Концепція адекватного етіопатогенетичного, трофологічного лікування гепатогенної гастропатії та виразки при хронічних захворюваннях печінки” ДБ-628, (номер державної реєстрації – 0105U009068), яка виконується на кафедрах пропедевтики внутрішніх хвороб і госпітальної хірургії медичного факультету Ужгородського національного університету у 2006-2008 рр.

Мета роботи: вивчити клініко-біохімічні, імунологічні, мікробіологічні, морфологічні показники при гелікобактерасоційованих гепатогенній ерозивній гастропатії і гепатогенній виразці шлунка та розробити науково обґрунтовану оптимізовану схему лікування з мінімальним гепатотоксичним впливом для покращення ефективності їх лікування.

Відповідно до мети дослідження розв’язували наступні завдання:

1. Дослідити клініко-лабораторні, ендоскопічні і морфологічні особливості гелікобактерасоційованих ГВ і ГЕГ.

2. Вивчити цитокіновий профіль хворих на гелікобактерасоційовані ГВ та ГЕГ за показниками про- і протизапальних цитокінів.

3. Визначити ступінь контамінації слизової оболонки шлунка Hp при ГВ та ГЕГ на фоні алкогольного ЦП та ХАГ.

4. Вивчити особливості КУФ шлунка при гелікобактерасоційованих ГВ та ГЕГ.

5. Дослідити зміни мікробіоценозу товстої кишки і вивчити необхідність корекції дисбіозу у хворих з гелікобактерасоційованими ГВ та ГЕГ.

6. Вивчити ефективність розробленої патогенетично обґрунтованої оптимізованої щадної схеми лікування гепатогенних гелікобактерасоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка.

Об’єкт дослідження: хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, а саме алкогольною хворобою печінки на стадії ХАГ та ЦП, ускладнені гелікобактерасоційованими гепатогенними виразками та ерозіями шлунка.

Предмет дослідження: патогенетичні особливості гепатогенної виразки та гепатогенної ерозивної гастропатії, а саме, вивчення змін провідних клініко-біохімічних, імунологічних, мікробіологічних та морфологічних показників для оптимізації лікування гепатогенних гелікобактерасоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка.

Методи дослідження: загальноприйняті клінічні та лабораторні методи дослідження хворих; серологічні – визначення маркерів вірусних гепатитів, рівня IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8 та ФНП-α в сироватці крові; діагностика Нр за допомогою якісного виявлення антигену Нp у зразках фекалій; виявлення антитіл до антигенів Нр у сироватці крові, ¹³С-уреазного дихального тесту та цитологічного методу; бактеріологічне дослідження випорожнень на дисбіоз; інструментальні – ультразвукова діагностика (УЗД) та доплерографічна оцінка стану судин і органів гепатобіліарної системи; фіброезофагодуоденоскопія (ФЕГДС), ендоскопічна рН-метрія, ¹³С-уреазний дихальний тест; морфологічні – пункційна біопсія печінки та біопсія СОШ з дослідженням отриманого матеріалу.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено особливості змін прозапальних інтерлейкінів (IL-1β, IL-2, IL-8, ФНП-α,) та протизапального IL-4 при ГВ та ГЕГ на фоні ЦП та ХАГ для порівняння зі змінами цитокінового профілю при виразковій хворобі шлунка (ВХШ). Вперше виявлено важливу роль цитокінової ланки імунітету в патогенезі гепатогенних ЕВУШ, тоді як зміни КУФ не є провідним фактором. Діагностовано, що ГВ та ГЕГ супроводжуються нормо- або гіпоацидністю, остання переважає у хворих з ЕВУШ на фоні ЦП, а нормоацидність частіше спостерігається у хворих з ЕВУШ на фоні ХАГ. Вперше встановлено, що гепатогенні виразка і ерозії шлунка при ХДЗП алкогольної етіології у 87,59% гелікобактерасоційовані з переважно середнім ступенем заселення СОШ Нp. Вивчено особливості клініко-біохімічних, ендоскопічних та морфологічних показників при гепатогенних ерозивно-виразкових ураженнях, зокрема це стерта клінічна картина з переважанням симптомів ураження печінки, ендоскопічно – антральна локалізація виразок і ерозій, морфологічно – атрофія СОШ, зміни мікроциркуляторного русла: капіляри з набряклим ендотелієм, вираженою гіперемією, еритроцитарним стазом, ендоваскуліт. Вивчено стан мікробіоценозу товстої кишки у хворих на гепатогенні ЕВУШ та вперше діагностовано, що Нр-асоційовані гепатогенні виразка та ерозії шлунка супроводжуються клінічно скритими порушеннями мікробіоценозу кишки, зокрема, дисбіозом I-II ступенів, що піддається корекції пребіотиком. Вперше вивчено і обґрунтовано покращення ефективності лікування Нр-асоційованої ГВ і ГЕГ при використанні рекомендованої нами патогенетично обґрунтованої комплексної схеми лікування, що на фоні стандартного лікування ЦП чи ХАГ включає: щадну АГТ протягом 7 днів з використанням ІПП – пантопразолу, доповнену пребіотиком – лактулозою як біфідофактором та прийомом УДХК.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано і впроваджено в практичну медицину оптимальне поєднання доцільних методів обстеження хворих гепатогенною виразкою та ерозивною гастропатією, що ускладнюють ХАГ та алкогольний ЦП.

Впроваджена в клінічну практику оптимізована щадна схема комплексного лікування Нр-асоційованих гепатогенних виразок і ерозій шлунка. Доведено доцільність включення в схеми базисного лікування ЦП та ХАГ гепатопротектора багатовекторної дії – вітчизняного препарату УДХК протягом 5-6 тижнів по 2 капсули на ніч. Враховуючи, що ЦП та ХАГ, які ускладнені ГВ та ГЕГ, завжди супроводжуються дисбіозом товстої кишки хворим необхідно призначати тривало в мінімальних дозах (10-20 мл) лактулозу як пребіотик, щонайменше протягом 5-6 тижнів. Запропонована схема терапії покращує ефект противиразкового лікування та сприяє кращій ерадикації Нp.

Отримані результати дослідження використовують у навчальному процесі на медичному факультеті Ужгородського національного університету на кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб (акт впровадження від 14.04.08), на кафедрі факультетської терапії (акт впровадження від 21.04.08), на кафедрі госпітальної хірургії (акт впровадження від 22.04.08), а також впроваджені в роботу гастроентерологічного відділення Обласної клінічної лікарні м. Ужгород (2 акти впровадження від 23.04.08 та від 5.05.08), хірургічного відділення № 1 Обласної клінічної лікарні м. Ужгород (акт впровадження від 17.04.08), хірургічного відділення № 2 Ужгородської центральної міської клінічної лікарні (акт впровадження від 9.04.08), гастроентерологічного відділення Ужгородської центральної міської клінічної лікарні (акт впровадження від 24.04.08).

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Внесок автора в її виконання полягає у проведенні літературно-патентного пошуку, наборі та обробці матеріалу, проведенні клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень (проведення методів діагностики Нр, забір крові для визначення вмісту в сироватці крові IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8 та ФНП-α, забір і підготовка матеріалу для бактеріологічного дослідження випорожнень, проведення внутрішлункової рН-метрії). Автором проведено підбір і розподіл обстежених пацієнтів на групи, розроблено і обґрунтовано схеми лікування ГВ та ГЕГ, зроблено аналіз і теоретичне узагальнення отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків, оформлення дисертації, запровадження результатів дисертаційного дослідження у практичну медицину.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційного дослідження обговорені й апробовані на розширеному засіданні кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб медичного факультету Ужгородського національного університету (Ужгород, 2008); на 61-ій підсумковій конференції професорсько-викладацького складу медичного факультету Ужгородського національного університету (Ужгород, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасна гастроентерологія і гепатологія: фундаментальні і прикладні аспекти” (Полтава, 2007); на міждисциплінарній науково-практичній конференції з міжнародною участю “Гепатоспленомегалія як синдром: механізми розвитку, клінічні прояви, шляхи корекції” (Ужгород, 2007); науково-практичній конференції “Патологія внутрішніх органів – сучасний погляд на проблему” (Київ, 2008).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 11 наукових праць, серед них 6 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (3 статті одноосібні), 1 стаття у фаховому науковому виданні та 4 тези доповідей на наукових конференціях.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 147 сторінках комп’ютерного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел літератури. Дисертація ілюстрована 48 таблицями і 26 рисунками. Список використаних літературних джерел включає 288 наукових робіт, з яких 218 – кирилицею, 70 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 120 хворих алкогольною хворобою печінки, із них 72 хворих на алкогольний ЦП та 48 хворих на ХАГ, ускладнені ГВ та ГЕГ, що відповідно склали I та II групи.

Обстежені пацієнти були віком від 29 до 65 років, середній вік складав 48,06±1,05 років. Чоловіків було 49% віком 49,14±1,34 років, а жінок – 51% віком 46,65±1,70років. Серед хворих переважали мешканці села – 85% хворих, мешканці міста складали 15%. Контрольну групу склало 30 осіб, хворих ВХШ, віком від 36 до 68 років, середній вік складав 51,33±2,10 років. Серед них було 60% жінок та 40% чоловіків. Крім того, для визначення цитокінового профілю ми обстежували 25 практично здорових осіб віком від 31 до 67 років, середній вік складав 41,72±2,38 років, серед них 52% чоловіків та 48% жінок.

Діагноз верифікували на основі комплексної оцінки скарг хворих, даних анамнезу, результатів клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Усім хворим проводили загальноклінічні аналізи крові та сечі, коагулограму, визначення вмісту білірубіну та його фракцій, тимолової проби, активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, загального білка та його фракцій. Концентрацію IL-1β, IL-4, IL-8, та ФНП-α в сироватці крові визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) на апараті “Humanreader”, використовуючи набори реагентів А-8766 “ИЛ-1бета-ИФА-БЕСТ”, А-8754 “ИЛ-4-ИФА-БЕСТ”, А-8762 “ИЛ-8-ИФА-БЕСТ”, А-8756 “альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ” фірми “Вектор – Бест” (Новосибірськ, Росія), концентрацію IL-2 – набір реагентів ProCon IL-2 фірми ООО “Протеиновый контур” (С.-Петербург, Росія).

Гелікобактерну інфекцію діагностували з допомогою виявлення антигенів Нр у зразках фекалій за допомогою імунохроматографічної тест-системи Cito Test H. pylori Ag для якісного виявлення антигенів Нр у калі фірми СerTest Biotec. S.L. (Іспанія), яку на Україні пропонує компанія “Фармаско”, визначення сумарних антитіл (IgA, M, G) до антигенів Нр у сироватці крові, використовуючи тест-системи “ХеликоБест-антитела” фірми “Вектор – Бест” (Росія) методом ІФА на апараті “Humanreader” та гістологічним методом з бактеріоскопією нативного мазка. Ступінь заселення СОШ оцінювали за допомогою критеріїв Л.І. Аруїна з співавт. (1998). Для оцінки ефективності АГТ проводили дихальний тест із ¹³С-міченою сечовиною та виявлення антигенів Нр у зразках фекалій.

Дослідження видового та кількісного складу мікрофлори товстої кишки проводили методом посіву десятикратних розведень (10^-1-10^-9) на стандартний набір елективних та диференційно-діагностичних живильних середовищ для виділення аеробних та анаеробних мікроорганізмів.

Ультразвукову оцінку стану органів гепатобіліарної системи проводили на апараті Aloka Pro Sound SSD-3500 (Японія). Виконували одномоментне дослідження печінки, селезінки та жовчного міхура, а також судин системи ворітної та нижньої порожнистої вен, визначали діаметр портальної та селезінкової вен, їх прохідність, об’ємну та лінійну швидкість. У 38 хворих, за їх згодою, під контролем УЗД виконували пункційну біопсію печінки з подальшою морфологічною оцінкою отриманого матеріалу.

ФЕГДС проводили у всіх пацієнтів за допомогою ендоскопа “Pentax FG-29V” (Японія). Для дослідження КУФ шлунка проводили ендоскопічну рН-метрію. Під час ендоскопії також брали прицільну біопсію, за згодою хворих, з тіла та антрального відділу (АВ) шлунка для морфологічного обстеження.

Хворі на алкогольний ЦП, поєднаний із ГВ та ГЕГ, на фоні дієтичного харчування (стіл № 5) отримували наступне базисне лікування: гепатопротектори (препарати розторопші чи УДХК); ліпотропні, спазмолітичні та сечогінні препарати (ліпоєва кислота, спіронолактон (верошпірон), фуросемід); дезінтоксикаційну терапію; вітаміни груп В та С; β-адреноблокатори (пропранолол). Хворі на ХАГ, поєднаний із ГВ та ГЕГ, на фоні дієтичного харчування (стіл № 5) одержували наступне базисне лікування: гепатопротектори (препарати розторопші чи УДХК); вітаміни груп В, С та Е; гептрал; ессенціальні фосфоліпіди; дезінтоксикаційну терапію.

Залежно від призначених лікувальних комплексів усіх хворих I та II груп розподілили на підгрупи:

1.1 підгрупу, в яку ввійшло 36 пацієнтів з ЕВУШ (17 хворих з ГВ та 19 хворих з ГЕГ) на фоні алкогольного ЦП, які отримували АГТ на фоні базисного лікування з включенням урсохолу та препарату лактулози – дуфалаку.

1.2 підгрупу склало також 36 пацієнтів з ЕВУШ (16 хворих з ГВ та 20 хворих з ГЕГ) на фоні алкогольного ЦП, які отримували АГТ на фоні базисного лікування.

2.1 підгрупу, в яку ввійшло 24 пацієнти з ЕВУШ (10 хворих з ГВ та 14 хворих з ГЕГ) на фоні ХАГ, які отримували АГТ на фоні базисного лікування з включенням препаратів УДХК та лактулози.

2.2 підгрупу склало теж 24 пацієнти з ЕВУШ (10 хворих з ГВ та 14 хворих з ГЕГ) на фоні ХАГ, які отримували АГТ на фоні базисного лікування.

У всіх обстежених хворих було виявлено Нр-інфекцію, Нр-негативні пацієнти були виключені із дослідження. Пацієнти всіх 4-х підгруп приймали кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, амоксицилін 1000 мг 2 рази на добу та пантопразол 40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. Пантопразол продовжували приймати ще протягом 3-х тижнів по 40 мг 1 раз на добу (вранці). Серед ІПП ми обрали пантопразол, оскільки на відміну від інших ІПП, він володіє найбільш низькою афінністю до печінкової цитохром Р450-ферментної системи, тому не має негативного впливу на функцію печінки.

АГТ у всіх 4-х підгрупах проводили на фоні прийому гепатопротекторів. Зокрема, у 1.1 та 2.1 підгрупах пацієнти отримували препарат УДХК – урсохол, пацієнти 1.2 та 2.2 підгруп в якості гепатопротектора отримували препарат розторопші – силімарин – гексал.

Хворі 1.1 та 2.1 підгруп у поєднанні з вищевказаним лікуванням отримували препарат лактулози – дуфалак. Доведено, що прийом лактулози сприяє більш повній ерадикації Нр при включенні даного препарату в стандартну комплексну терапію виразкової хвороби (О.Ю. Губська, 1996, И.Н. Скрыпник и соавт., 2007). Доцільним є призначення лактулози з метою профілактики розвитку дисбіозу кишечника у хворих ВХ при проведенні АГТ, а також вона володіє відновлюючою дією по відношенню до порушеного мікробіоценозу (Е.А. Белоусова, Н.А. Морозова, 2005, I. Degtjaryova, I. Skrypnyk, S. Skopichenko, 2002). Хворі отримували дуфалак по 10 мл 2 рази на добу, що не змінювало у них частоту дефекації протягом 1,5 місяця.

Через 1,5 місяці після завершення курсу АГТ (на фоні базисного лікування) проводили контрольне обстеження хворих.

Статистична обробка отриманих результатів обстеження проводилась з допомогою програми Microsoft Excel та статистичного пакету програм Statistica 6.0. Одержані дані опрацьовані кореляційним методом та методом варіаційної статистики з урахуванням критерію достовірності (t) Ст’юдента.

Результати дослідження та їх обговорення. Виходячи із результатів обстеження 120 хворих, клінічні симптоми гепатогенної виразки, що виникає як ускладнення ЦП чи ХАГ, не відрізняються, оскільки при їх детальному аналізі між ними не було отримано статистично достовірної різниці.

Особливість ГВ та ГЕГ полягала у слабкій вираженості больового синдрому, характерного для пептичної виразки, а саме він спостерігався лише у 11,11±3,70% хворих з ЦП і у 14,58±5,09% хворих з ХАГ, при цьому болі з однаковою частотою локалізувались в епігастрію та лівому підребер’ї, відповідно – 16,67±4,39% та 6,25±3,49%. Ці болі були переважно періодичними (відповідно у 9,72±3,49% при ЦП та 6,25±3,49% при ХАГ), переважно тупими (8,33±3,26% при ЦП та 6,25±3,49% при ХАГ) і хворі не пов’язували їх з прийняттям їжі.

Однак, значно частіше цих хворих з ГВ турбували болі пов’язані з патологією печінки, а саме вони локалізувалися в правому підребер’ї та спостерігалися у 65,27±5,61% хворих ЦП і у 58,33±7,12% хворих ХАГ.

Результати додаткового лабораторно-інструментального обстеження хворих з ГВ і ГЕГ теж були більш характерними для ХДЗП. Крім того, звертали на себе увагу у плані причин виразкування такі дані, як достовірна вираженість синдрому холестазу за показниками лужної фосфатази, прямого білірубіну та холестерину, який спостерігався в обох групах хворих.

За даними ФЕГДС у обстежених хворих з гепатогенними ЕВУШ простежуються наступні особливості: у 66,67±5,56% хворих I групи і у 60,42±7,06% хворих II групи виявляли мозаїчний малюнок СОШ; у переважної більшості, зокрема, 61,11±5,75% хворих на ЦП виявили варикозно розширені вени стравоходу (ВРВС) II ступеню; 18,06±4,53% хворих I групи мали I ступінь ВРВС і тільки незначна кількість (8,33±3,26%) хворих I групи мала III ступінь ВРВС. У 45,83±5,87% I групи і у 41,67±7,12% хворих II групи були виявлені виразки АВ шлунка, а у 54,17±5,87% пацієнтів I групи і у 58,33±7,12% пацієнтів II групи мали місце ерозії АВ шлунка. Дуоденогастральний рефлюкс теж зустрічався серед цих хворих відносно часто: відповідно у 47,22±5,88 % та 31,25±6,69 % хворих I та II груп.

Отже, за даними загальноклінічного обстеження ГВ та ГЕГ має стерту клінічну картину і далеко не завжди може бути розпізнаною за клінікою основного захворювання. Необхідне цілеспрямоване додаткове обстеження цього контингенту хворих для виявлення ерозій і виразок шлунка.

Із отриманих нами результатів вивчення рН шлунка методом ендоскопічної рН-метрії за В.М. Чернобровим у хворих з ЕВУШ при ЦП і ХАГ, а також у хворих контрольної групи з ВХШ можна зробити наступні узагальнення: КУФ шлунка при ГВ та ГЕГ на фоні ЦП є переважно пониженою, її середнє значення – 3,17±0,19. Зокрема, у 20,83±4,79% хворих це була помірна гіпоацидність, у 30,56±5,43% – навіть виражена гіпоацидність. 34,72±5,61% хворих мали нормоацидні показники рН-грами. Тільки у 11,11±3,70% пацієнтів була визначена помірна гіперацидність. При ГВ та ГЕГ у хворих на ХАГ КУФ шлунка проявляла тенденцію до зниження, але вона була значно менш вираженою. У хворих переважала нормоацидність, зокрема, вона реєструвалася у 45,83±7,19% пацієнтів; гіпоацидність помірна була у 18,75±5,63% хворих, а виражена – лише у 4,17±2,88% пацієнтів. Середнє значення КУФ шлунка при ХАГ становить 2,24±0,15. У хворих на ВХШ (контрольна група) найчастіше реєстрували гіперацидність – 80,0±7,31% хворих із яких у 50,0±9,13% переважала виражена тотальна гіперацидність. Помірна гіперацидність реєструвалася у 30,0±8,37% хворих ВХШ. Середнє значення КУФ шлунка у хворих контрольної групи складає 1,33±0,08, тобто помірна гіперацидність.

Аналізуючи результати обстеження хворих з ГВ та ГЕГ при ЦП і ХАГ на інфікованість Hp по виявленню антигену Hp у зразках фекалій за допомогою імунохроматографічного методу, нами виявлено у них високий відсоток інфікування, а саме – у 87,59±2,83% пацієнтів, які і ввійшли у обстежувані групи. У 12,41±2,83% хворих Нр не виявили і ці пацієнти не були включені у групу обстеження.

При морфологічному дослідженні виявили, що серед пацієнтів I групи контамінація Нр у більшості випадків відповідала II (помірному) ступеню, а саме – у 63,89±5,66% хворих (р<0,001 порівняно з I та III ступенями). Серед пацієнтів II групи I та II ступінь контамінації виявляли майже з однаковою частотою, а саме – у 41,67±7,19% та 47,92±7,21% хворих (р<0,001 порівняно з III ступенем). III (виражений) ступінь контамінації дещо частіше виявляли у хворих з ЕВУШ на фоні ЦП, а саме – у 16,67±4,42% порівняно із 10,42±4,46% хворих з ЕВУШ на фоні ХАГ, але достовірної різниці між ними немає (р>0,05). Порівнюючи частоту сильнопозитивного результату за даними методу ІФА при ГВ і ГЕГ на фоні ХАГ чи ЦП, титр 1:80 частіше (р<0,05) був у хворих на ЦП (27,78±5,28%).

Отже, такий важливий чинник виразкування СОШ як Нр при ГВ і ГЕГ присутній у 87,59±2,83% випадків, а вираженість інфікування зростає залежно від важкості хронічного дифузного ураження печінки і при ЦП наближається до сильного інфікування як і при ВХШ.

Проведене бактеріологічне дослідження мікрофлори товстої кишки в обстежених нами хворих з ГВ та ГЕГ на фоні ЦП і ХАГ дозволяє стверджувати про поширеність дисбіозу у цих хворих, а саме дисбіоз II ст. виявлено у 78,79±7,23% хворих з ГВ на фоні ЦП та у 80,0±9,18% хворих на фоні ХАГ. Достовірної різниці у кількісних і якісних змінах мікрофлори при ЦП і ХАГ у хворих ГВ не спостерігається. Дисбіоз I ст. достовірно (р<0,01) переважав серед хворих з ГЕГ на фоні ХАГ. При ЦП не отримано достовірної різниці у виявленні дисбіозу I ст. між ГЕГ і ГВ. Отже, вираженість дисбіозу залежить, перш за все, від основного захворювання та зростає у хворих з ГВ на фоні ЦП.

При дослідженні цитокінової ланки імунітету у хворих на ГВ та ГЕГ при ЦП та ХАГ виявлено значні зміни цитокінового профілю. Зокрема, діагностовано значне зростання прозапальних (IL-1β, IL-2, IL-8 та ФНП-α) цитокінів та протизапального IL-4.

Порівнюючи рівні інтерлейкінів у пацієнтів I, II та контрольної груп, ми прийшли до висновку, що у хворих з ЕВУШ на фоні ЦП та ХАГ має місце більш значне підвищення (р<0,05) концентрації прозапальних інтерлейкінів, а саме – IL-1β, IL-2, IL-8 порівняно з контрольною групою. Це вказує на більш значні зрушення цитокінового профілю при виразкуванні на фоні ХДЗП і стосується прозапальних цитокінів, як IL-1β, IL-2, IL-8, відповідних за гострі запально-деструктивні реакції. Рівень протизапального IL-4 достовірно вищий у пацієнтів контрольної групи з ВХШ, а саме – в середньому в 1,4 раз порівняно з рівнем I (р<0,001) та II (р<0,05) груп. Крім того, звертає на себе увагу, що у хворих з ГВ на фоні ЦП достовірно вищий рівень таких прозапальних інтерлейкінів як IL-1β – 47,63±3,71 пг/мл (р<0,001) порівняно з ВХШ – 28,1±1,4 пг/мл та IL-2 – 240,37±34,85 пг/мл (р<0,001) порівняно з 36,83±2,68 пг/мл при ВХШ.

При проведенні кореляційного аналізу встановлено помітний взаємообернений зв'язок між вмістом у крові прозапальних IL-1β, ФНП-α, IL-8 та протизапального IL-4, що підтверджували виявлені середній зворотній зв'язок між IL-1β і IL-4 (r =-0,64) та між ФНП-α і IL-4 (r =-0,55), сильний зворотній зв'язок – між IL-8 та IL-4 (r =-0,96). Це, на нашу думку, вказує на протилежну дію цих цитокінів на патогенетичні ланки ХДЗП, ускладнених ЕВУШ. Середній прямий зв'язок виявили між IL-1β та IL-8 (r =0,37) та середній прямий зв'язок – між IL-8 і ФНП-α (r =0,51), що вказує на синергізм впливу цих цитокінів. У обстежуваних нами пацієнтів, якраз, найбільшою мірою підвищувалася концентрація саме ФНП-α, IL-1β та IL-8.

Отже, вивчений нами вперше стан цитокінової ланки імунітету суттєво змінюється при ГВ та ГЕГ і є, вірогідно, однією з важливих складових її патогенезу.

Під впливом проведеного стандартного та оптимізованого лікування у всіх пацієнтів спостерігали позитивну динаміку клінічних ознак захворювання. Ефективність лікування, а отже, динаміка позитивних зрушень у клінічній картині хворих була різною залежно від призначених схем лікування. Кращі результати ми спостерігали у 1.1 та 2.1 підгрупах спостереження, тобто, де пацієнти отримували оптимізоване базисне лікування ЦП та ХАГ.

Больовий синдром у 1.1 підгрупі був зафіксований у 5,56±3,82% (р<0,001) хворих та у 4,17±4,08% (р>0,05) пацієнтів 2.1 підгрупи порівняно з 36,11±8,01% хворих 1.2 підгрупи і відповідно з 20,83±8,29% хворих 2.2 підгрупи. Статистично достовірна різниця між підгрупами була відмічена тільки по больовому синдрому у правому підребер’ї у 1.1 та 1.2 підгрупах, зокрема він спостерігався у 2,78±2,74% (р<0,01) хворих 1.1 підгрупи порівняно з 22,22±6,93% хворих 1.2 підгрупи. Біль в епігастральній ділянці взагалі не виявлявся у пацієнтів 1.1. та 2.1 підгруп після проведеного комплексного оптимізованого лікування.

Порівнюючи динаміку лабораторних синдромів під впливом лікування у підгрупах, кращі результати спостерігали у підгрупах спостереження 1.1 та 2.1 порівняно з 1.2 та 2.2 підгрупами.

У 1.1 та 2.1 підгрупах після лікування достовірно знизилися показники тимолової проби, а саме з 8,78±1,34 ОД до 4,62±0,39 ОД (р<0,01) у 1.1 підгрупі та з 5,67±0,74 ОД до 3,68±0,53 (р<0,05) у 2.1 підгрупі; γ-глобулінів з 29,44±1,22% до 25,67±1,09% (р<0,05) у 1.1 підгрупі та з 28,79±1,74% до 19,94 ±1,20% (р<0,001) у 2.1 підгрупі та ШОЕ з 23,02±2,91 до 12,0±1,13 мм/год (р<0,001) у 1.1 підгрупі та з 34,0±5,19 до 15,38±0,92 мм/год (р<0,01) у 2.1 підгрупі, що свідчить про зменшення вираженості мезенхімально-запального синдрому.

АЛТ та АСТ також достовірно знизилися у хворих 1.1 та 2.1 підгруп, зокрема АЛТ понизилася з 1,07±0,13 до 0,59±0,06 ммоль/год x л (р<0,01) у 1.1 підгрупі та з 1,71±0,23 до 1,0±0,14 ммоль/год x л (р<0,05) у 2.1 підгрупі; АСТ з 0,92±0,09 до 0,58±0,05 ммоль/год x л (р<0,001) у 1.1 підгрупі та з 1,19±0,10 до 0,74±0,10 ммоль/год x л (р<0,01) у 2.1 підгрупі. Зниження АЛТ та АСТ свідчить про зменшення синдрому цитолізу під впливом проведеного лікування.

У 1.1 та 2.1 підгрупах також відбулося достовірне зниження показників синдрому холестазу, зокрема лужна фосфатаза знизилася з 1269,07±133,15 до 903,2±65,93 нмоль/с х л (р<0,05) у пацієнтів 1.1 підгрупи та з 1019,53±91,94 до 721,69±48,07 нмоль/с х л (р<0,01) у пацієнтів 2.1 підгрупи, як і загальний та прямий білірубін, холестерин. Під впливом проведеної терапії спостерігали зменшення ознак диспротеїнемії.

Отже, у хворих 1.1 та 2.1 підгруп спостереження достовірно зменшується вираженість синдромів: цитолізу, холестазу та мезенхімально-запального. Також у цих пацієнтів відмічається достовірне покращення згортальної функції крові та достовірне зменшення ознак цитопенії та диспротеїнемії.

Аналізуючи результати рН-метричного обстеження хворих через 5-6 тижнів після проведеного стандартного і комплексного оптимізованого лікування у хворих з ЕВУШ при ЦП та ХАГ спостерігали тенденцію до нормалізації КУФ шлунка. У підгрупі 1.1, де Нр-асоційовані ГВ чи ГЕГ спостерігалися на фоні ЦП, середній показник рН склав 2,94±0,23, тобто гіпоацидність була помірною, але у 58,33±8,22% цих хворих реєструвалася нормоацидність (рН в межах 1,6 – 2,29), тоді як в 1.2 підгрупі у 61,11±8,12% хворих переважала гіпоацидність, а середнє значення рН – 3,16±0,24. У пацієнтів з ЕВУШ на фоні ХАГ (підгрупи 2.1 та 2.2) найчастіше після лікування спостерігалася нормоацидність у 79,17±5,86% хворих, тотальна – у 36,84±7,83% хворих та абсолютна – у 26,32±7,14% хворих. Зокрема, у підгрупі 2.1 з оптимізованим базисним лікуванням та АГТ – це 83,33±7,61% хворих, а у підгрупі 2.2 (АГТ плюс стандартне лікування ХАГ) – це 75,0±8,84% хворих. Середнє значення рН у пацієнтів з ЕВУШ на фоні ХАГ після лікування складає 2,32±0,11, серед них у хворих 2.1 підгрупи – 2,19±0,08 (нормоацидність), у хворих 2.2 підгрупи – 2,45±0,21 (гіпоацидність помірна). Жоден пацієнт після лікування не мав гіперацидності.

Порівнюючи динаміку ендоскопічних змін по підгрупах, залежно від призначеного лікування: оптимізованого в підгрупах 1.1 та 2.1 і традиційного у підгрупах 1.2 та 2.2 спостерігалася достовірно краща динаміка вищенаведених показників у 1.1 та 2.1 підгрупах порівняно з 1.2 та 2.2 підгрупами. Зокрема, це стосується тотальної гіперемії і набряку СОШ (р<0,05), ерозій АВ шлунка (р<0,05) та виразок АВ шлунка, які достовірно рідше спостерігалися у хворих 1.1 та 2.1 підгруп (р<0,01) після оптимізованого лікування.

Оцінка ефективності ерадикації Hp у обстежених пацієнтів з ЕВУШ при ЦП і ХАГ проводилася дихальним тестом та за допомогою якісного виявлення антигену Нр у зразках фекалій. Серед пацієнтів, що отримували щадну АГТ та оптимізоване базисне лікування в підгрупах 1.1 та 2.1 ерадикація була досягнута відповідно у 94,44±3,82% хворих та у 95,83±4,08% хворих на відміну від 1.2 та 2.2 підгруп, що отримували тільки щадну АГТ плюс базисне лікування ЦП чи ХАГ, де показники відповідно складають 72,22±7,57% хворих (р<0,01) та 75,0±9,03% хворих (р<0,05).

Аналізуючи стан мікрофлори залежно від призначеного лікування по підгрупах достовірно кращі результати одержані у хворих, що лікувалися комплексною патогенетично обґрунтованою оптимізованою схемою. Зокрема, у 1.1 та 2.1 підгрупах після лікування не виявлено дисбіозу II ст. взагалі, а дисбіоз I ст. спостерігався у 16,7±6,3% хворих 1.1 підгрупи та у 12,5±6,9% хворих 2.1 підгрупи. Тоді як у 1.2 підгрупі дисбіоз II ст. спостерігався у 19,44±6,69% та дисбіоз I ст. – у 69,44±7,79% хворих (р<0,001 порівняно з 1.1 п/гр.). Серед пацієнтів 2.2 підгрупи дисбіоз I ст. виявили у 62,5±10,09% хворих, а дисбіоз II ст. – у 16,67±7,77% хворих (р<0,001 порівняно з 2.1 п/гр). Крім того, у хворих, що отримували АГТ на фоні стандартного лікування ЦП і ХАГ, виявлено грибки роду Candida, а, відповідно, декомпенсацію супутнього дисбіозу кишківника.

Аналізуючи показники цитокінів до і після лікування по підгрупах (табл. 1, 2), нами виявлено значно кращу позитивну динаміку нормалізації рівня цитокінів у підгрупах з комплексною патогенетично обґрунтованою оптимізованою терапією, тобто 1.1 та 2.1. Саме у цих підгрупах зниження значно підвищеного рівня усіх прозапальних інтерлейкінів (IL-1β, IL-2, IL-8, та ФНП-α) було достовірним. Так, у 1.1 підгрупі достовірно знизилися усі прозапальні цитокіни: IL-1β (р<0,001), IL-2 (р<0,01), IL-8 (р<0,05) та ФНП-α (р<0,05) і протизапальний IL-4 (р<0,001), і навіть, досягли нормального показника концентрації IL-4 та ФНП-α. У 1.2 підгрупі після АГТ на фоні традиційного базисного лікування ЦП достовірно знизилися IL-1β (р<0,05), IL-2 (р<0,01) та IL-4 (р<0,001), однак концентрація жодного з ни