Артеріальна гіпертензія, ускладнена хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями: клініко-патогенетичні особливості та медикаментозне лікування

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

СЕРЕДЮК Віталій Несторович

УДК 616.11-001.46 + 616.12-008.331.1 + 616-056.52.

АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ, УСКЛАДНЕНА ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ, У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ:

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТА МЕДИКАМЕНТОЗНЕ ЛІКУВАННЯ

14.01.11 - Кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківській державній

медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ОРИНЧАК Марія Андріївна,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії стоматологічного факультету

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

СВІЩЕНКО Евгенія Петрівна,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ, завідувач відділом есенціальної гіпертензії;

академік АМН України,

доктор медичних наук, професор

ДЗЯК Георгій Вікторович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, ректор і завідувач кафедри госпітальної терапії №2

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ, кафедра факультетської терапії №2

Захист дисертації відбудеться 31 жовтня 2000 р. о 10⁰⁰ годиніна засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, Київ, вул. Народного Ополчення, 5.

Автореферат розісланий 27 вересня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради ДЕЯК С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) продовжує залишатись однією з найбільш актуальних проблем медицини. За даними ВООЗ частота АГ у дорослого населення сягає 15-25% (D.Levy et al., 1996). На Україні АГ становить 41% від усіх захворювань серцево-судинної системи. В популяційних дослідженнях, проведених співробітниками Інституту кардіології ім.акад. М.Д. Стражеска з інтервалом в 16 років (1977-1978 і 1993-1995), виявлено ряд несприятливих тенденцій. Спостерігається ріст захворюваності на АГ у всіх вікових групах. Залишається недостатньою інформованість хворих щодо наявності у них цього захворювання. Недостатньою є й ефективність лікування - тільки у 16% хворих, яким призначали антигіпертензивну терапію, лікування було ефективним (В.Н. Коваленко, Е.П. Свищенко, И.П. Смирнова, 1999).

Одним з найбільш частих і небезпечних ускладнень АГ є хронічна серцева недостатність (ХСН) (ВООЗ, 1997; M.R. Cowie et al., 1997). Результати Фремінгемського дослідження показали, що у осіб з високим артеріальним тиском (АТ) ризик розвитку ХСН у 2-4 рази вищий, ніж у осіб з нормальним АТ (W. Kannel, А. Belanger, 1991). На Україні ймовірність смерті хворих на ХСН упродовж року становить 10-15%, а протягом 5-ти років - 40-70% (Л.Г.Воронков, 1994). Актуальним залишається питання ефективності лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН. Відомо, що медикаментозне лікування АГ зменшує число випадків серцевої недостатності на 50% (ВООЗ, 1997). З іншого боку встановлено, що у 3-11% хворих АГ є рефрактерною до лікування (Н. Каплан, 1996; В.И. Денисюк, В.К. Серкова, 1998 ). Доведено також, що у 20-30% хворих на ХСН ІІІ-ІV ФК (NYHA) виявляється рефрактерність до традиційної терапії петлевими діуретиками (фуросемід), інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента (АПФ) та серцевими глікозидами (В.Ю. Мареев и соавт., 1987; М.А. Орынчак, 1990; H. Dargie, J.McMurray, P.Poole-Wilson, 1997).

Недивлячись на тісний патогенетичний зв'язок між такими порушен­нями метаболізму, як інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, зниження толерантності до глюкози, дисліпідемія, абдомінальне ожиріння (АО) та АГ, він не завжди враховується при лікуванні АГ. Вперше G.M.Reаven (1988) наз­вав це клініко-патофізіологічне поєднання "синдромом Х", пізніше N.Kaplan (1989) - "смертельним квартетом", оскільки така комбінація сприяє більш важкому перебігу цих захворювань і збільшенню смертності населення в популяціях (M.Laakso et al., 1993; S.Haffner, 1993; E.Feskens et al., 1995). В той же час питання щодо диференційованого підходу до лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями в літературі висвітлено недостатньо.

Поглиблене вивчення клініко-патогенетичних особливостей АГ і ХСН у хворих з метаболічними порушеннями та розробка диференційованих терапевтичних методик сприятимуть підвищенню ефективності їх лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Фрагмент роботи виконано в рамках НДР академічної групи академіка АМН України, доктора медичних наук, професора Є.М.Нейка "Екологічні, генетичні, патохімічні та клінічні аспекти ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії, виразкової хвороби та хронічних гепатитів серед населення Прикарпаття та розробка новітніх лікувальних технологій з використанням лікарських засобів української фармацевтичної промисловості" (ВН 01.02.058.SIF.99.), ІІ фази клінічного дослідження препаратів "Уфібрату" та "Асциліну" (Постанови Фармкомітету МОЗ України №2 від 23.02.95р. і № 1 від 29.01.1998р.).

Мета дослідження: на основі встановлення клініко-метаболічних та гемодинамічних особливостей артеріальної гіпертензії, ускладненої хро­нічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями розробити скринінгові критерії діагностики метаболічного синдрому Х та патогенетично обгрунтувати диференційовані підходи до комплексного лікування таких хворих.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клінічні особливості артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями за показниками добового моніторингу артеріального тиску, кардіогемодинаміки і геометрії серця, вуглеводного, ліпідного, пуринового обмінів та функціонального стану нирок.

2. Вивчити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного застосування еналаприлу з лозартаном у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

3. Оцінити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного застосування еналаприлу з лозартаном та діуретичним фітопрепаратом асциліном у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

4. Вивчити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного чотирьохкомпонентного застосування еналаприлу, лозартану, асциліну та уфібрату у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

5. Розробити критерії діагностики метаболічного синдрома Х та диференційованого підходу до комплексного лікування хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

Об'єкт дослідження. Хворі на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

Предмет дослідження. Артеріальна гіпертензія, ускладнена хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями: клініко-патогенетичні особливості та медикаментозне лікування.

Методи дослідження. З метою оцінки впливу лікування використовували загальноклінічні методи дослідження, добове моніторування артеріального тиску для оцінки антигіпертензивної ефективності лікування, ехокардіографію для оцінки метричних, об'ємних показників лівого шлуночка та кардіогемодинаміки, методи імунобіохімічного аналізу та полум'яної фотометрії для оцінки змін функціонального стану печінки, нирок і ліпідного профілю крові, глюкозооксидазний метод для визначеня вмісту глюкози у крові, радіоімунний метод для визначення рівня імунореактивного інсуліну в крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Погиблене вивчення клініко-метаболічних та гемодинамічних особливостей у хворих на АГ, ускладнену ХСН, із абдомінальним ожирінням і дисліпідемією дозволило встановити, що для таких хворих характерні ознаки інсулінорезистентності у 80,6% випадків, на підставі чого у них верифіковано метаболічний синдром Х. Причому у 37,1% випадків наявна базальна гіперінсулінемія, у 43,5% випадків - латентна гіперінсулінемія та порушення толерантності до глюкози, які виявляються лише в умовах навантаження глюкозою. Вперше встановлено, що артеріальна гіпертензія, ускладнена ХСН, у хворих з метаболічним синдромом Х перебігає важче, із переважанням прогностично несприятливих профілів АТ за варіантами "Недіпер" і "Найтпікер" та найбільш несприятливих типів ремоделювання лівого шлуночка - ексцентричної гіпертрофії з переважно систолічною дисфункцією міокарда і, рідше, концентричної гіпертрофії з переважно діастолічною дисфункцією міокарда. У таких хворих прискорюється розвиток симптомів хронічної серцевої недостатності ІІІ ФК від моменту встановлення діагнозу АГ, характерними є рефрактерність АГ і ХСН до лікування та важкий перебіг не тільки АГ, а і хронічної серцевої недостатності.

При цьому встановлено, що у хворих з метаболічним синдромом Х факторами, які сприяють важкому перебігу АГ та ХСН, формуванню їх рефрактерності до терапії і прискореному розвитку набрякового синдрому є базальна та латентна гіперінсулінемія, абдомінальне ожиріння, дисліпідемія із гіпертригліцеридемією та гіперхолестеринемією і гіперурікемія.

Доведена доцільність поєднаного застосування інгібітора ангіотензин- перетворюючого фермента та антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ у хворих на АГ із ХСН та метаболічними порушеннями.

Обгрунтована необхідність включення в комплексне лікування рефрактерних АГ із ХСН у хворих з метаболічними порушеннями вітчизняного фітотерапевтичного препарату з діуретичними та інотропними властивостями "Асциліну" і нового гіполіпідемічного препарату з групи фібратів "Уфібрату".

Розроблено чотирьохкомпонентну методику лікування артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями із використанням еналаприлу, лозартану, асциліну та уфібрату, яка дозволяє не лише знизити АТ до цільових значень, відкорегувати добові профілі артеріального тиску, покращити кардіогемодинаміку та до певної міри геометрію серця, але й суттєво покращити функціональний стан нирок, досягнути корекції метаболічних розладів - дисліпідемії, гіперінсулінемії та гіперурікемії.

Практичне значення одержаних результатів. Вперше розроблено скринінгові критерії діагностики метаболічного синдрому Х, удосконалено алгоритм обстеження таких хворих.

З метою лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями розроблено диференційований підхід до комплексного лікування таких хворих. Для лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічним синдромом Х в лікувальний комплекс слід включати еналаприл, лозартан, асцилін та уфібрат. При наявності у хворого з метаболічними порушеннями (абдомінальне ожиріння, гіперурікемія) без гіперінсулінемії та дисліпідемії рефрактерних АГ із ХСН доцільно включати в лікувальний комплекс еналаприл, лозартан і асцилін. У випадку наявності у хворого на АГ, ускладнену ХСН, метаболічних порушень (абдомінальне ожиріння, гіперурікемія) з дисліпідемією в лікувальний комплекс слід включати еналаприл, лозартан і уфібрат.

Розроблені методичні підходи до лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями дозволяють підвищити ступінь функціональної та соціальної реабілітації пацієнтів, покращити якість життя цих хворих.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені у практику роботи терапевтичних і кардіологічних відділень Центральної міської клінічної лікарні м. Івано-Франківська, обласного клінічного кардіологічного диспансеру та ендокринологічного відділення обласної клінічної лікарні м. Івано-Франківська. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрах терапевтичного профілю Івано-Франківської державної медичної академії. За матеріалами дисертації видано методичні рекомендації "Метаболічний синдром Х" та отримано 1 свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію №19/2384 від 14.12.1999 року.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук, здійснено обстеження тематичних хворих, проведений добовий моніторинг артеріального тиску, розроблені і виконані програми диференційованого лікування всіх хворих, виконана статистична обробка результатів дослідження, оформлена дисертаційна робота, підготовані до друку результати дослідження. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідались і обговорювались на "XIV з'їзді терапевтів України" (Київ, 1998), "VIІ конгресі СФУЛТ" (Ужгород, 1999), науково-практичних конференціях "Артеріальна гіпертензія і вік" (Київ, 1998), "Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань" (Київ, 1999), республіканській науково-практичній конференції "Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів" (Вінниця, 1999), науковій конференції лікарів-інтернів (Івано-Франківськ, 1998), 66 студенській науковій конференції (Івано-Франківськ, 1997), включені в матеріали "Fourteenth Scientific Meeting of the American Society of Hypertension" (США, 1999), "Ninth European Meeting on Hypertension" (Італія, 1999), International Medical Students and Young Doctors Congress (Польша, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 - в матеріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій, в тому числі 3 у закордонних виданнях.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 164 сторінках машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 27 таблицями і 7 рисунками на 34 сторінках, складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних реко­мендацій, списку використаних джерел, який містить 134 джерел кирилицею та 197 латиницею, 12 додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Об'єктом дослідження були 150 хворих (52 чоловіки, 98 жінки) на есенціальну АГ ІІ-ІІІ стадії, ускладнену хронічною серцевою недостатністю ІІІ-IV ФК (NYHA) у віці 48-76 років (середній вік - 62,4±7,9 роки). У 118 хворих на АГ з ХСН відмічалось абдомінальне ожиріння і порушення ліпідного, вуглеводного та пуринового обмінів. В дослідження не включали хворих з цукровим діабетом І або ІІ типу. У 32 хворих на АГ з ХСН не відмічалось АО та інших метаболічних порушень - група порівняння. Контрольну групу склали 10 здорових людей віком 47-72 років без захворювань серцево-судинної системи.

У 118 хворих з метаболічними порушеннями вивчався вплив диференційованого лікування з використанням інгібітора АПФ (еналаприл), антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ (лозартан), рослинного фітодіуретика (асцилін) та гіполіпідемічного засобу (уфібрат) на динаміку клінічних симптомів, лабораторних та інструментальних показників АГ і ХСН. Базове лікування включало діуретик (фуросемід), інгібітор АПФ (едніт, "Gedeon Richter", Угор.) та серцевий глікозид (дігоксин) в середніх терапевтичних дозах із врахуванням віку хворих та типу дисфункції міокарда і варіанта ХСН. Після 3-х денного періоду рандомізації хворі включались в одну з 4 клінічних груп: І група - 34 хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями та ознаками рефрактерності АГ і ХСН, які отримували лише базову терапію; ІІ група - 29 пацієнтів, яким крім базової терапії призначали анта­гоніст АТ1 -рецепторів до АІІ - лозартан (козаар, "Merck, Sharp & Dohme", США) по 50 мг/добу; ІІІ група - 27 хворих, яким крім базової терапії призна­чали лозартан і вітчизняний фітодіуретичний засіб - асцилін (ПП "Народна медицина Данила Зубицького") по 10 крапель 4 рази на добу; IV група - 28 хворих, яким крім базової терапії призначали лозартан, асцилін та гіполіпіде­мічний засіб класу фібратів - уфібрат в дозі 50 мг тричі на добу після їжї. Курс стаціонарного лікування складав 3 тижні, амбулаторного - 3-5 місяців. Обстеження проводили до і упродовж курсу лікування. Ефективність лікуван­ня оцінювали з допомогою виділених нами головних критеріїв за 5-ти бальною шкалою: 0 - відсутня (відсутність змін АТ, редукції ХСН до нижчого ФК), 1 - низька (зниження АТ менше як на 10% від вихідного рівня, тенденція до редукції ХСН), 2 - помірна (зниження АТ на 10-20%, редукція ХСН на 1 нижчий ФК), 3 - висока (зниження АТ на 21-25%, редукція ХСН на 1 чи 2 нижчі ФК), 4 - дуже висока (зниження АТ більше як на 25%, редукція ХСН на 2 нижчі ФК).

Добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ) виконували за допомогою апаратів EBPM ("Innomed", Угор.) та ABPM-02 ("Meditech", Угор.) з використанням комп'ютерних програм INNOBASE - 1,2 і ABPMBASE - 1,32. Для оцінки стану кардіогемодинаміки проводили двомірну ехокардіографію (апарати "Shimadzu-500", Яп. та "Sonoase-48000", Кор.) за стандартною методикою (Н.М.Мухарлямов и соавт., 1987). Виділяли наступні типи геометрії лівого шлуночка (ЛШ): нормальну, концентричне ремоделювання (КРЛШ), концентричну гіпертрофію (КГЛШ) і ексцентричну гіпертрофію (ЕГЛШ) (А.Ganau et al, 1992).

Оцінювали зміни функціонального стану печінки, нирок та ліпідного профілю крові за загальновизнаними методиками і за допомогою методів імунобіохімічного аналізу на біохроматичному спектрофотометрі Stat-Fax 1904 Plus (Нім.) та полум'яної фотометрії на приладі "ПАЖ-3" (Рос.).

Пероральний тест на толерантність до глюкози (ТТГ) проводили у всіх хворих, серед них у 94 хворих та в осіб контрольної групи з паралельним визначенням концентрації у крові імунореактивного інсуліну (ІРІ, мкОд/мл). Вміст глюкози у крові визначали уніфікованим глюкозооксидазним методом. Вміст ІРІ у крові натщесерце ("ІРІ-1") та через 2 години після прийому глюкози ("ІРІ-2") визначали радіоімунним методом з допомогою стандартних наборів. З метою непрямої оцінки інсулінорезистентності розраховували відношення глюкоза/інсулін відповідно натщесерце та після навантаження глюкозою за F.Caro (1991).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету комп'ютерних програм Statistica for Windows ("Stat Soft", США).

Результати дослідження. При проведенні ТТГ у 23 (37,10%) із 62 (100,0%) хворих на АГ з ХСН і АО виявлено гіперінсулінемію натщесерце і після ТТГ з рівнями "ІРІ-1" та "ІРІ-2" вищими за їх вміст в контрольній групі - відповідно у 2,7 та 3,1 рази (p<0,01). Також виявлено підвищення вмісту глюкози натщесерце у 1,4 рази (p<0,05), після ТТГ - у 1,6 рази (p<0,01), порівняно із контролем. Поряд із підвищенням рівня ІРІ та глюкози у них спостерігалось значне зниження відношення глюкоза/інсулін як натщесерце - у 2,1 рази, так і після ТТГ - у 2,3 рази в порівнянні з контролем (p<0,01). У 27 (43,55%) із 62 (100,0%) пацієнтів рівні ІРІ та глюкози натщесерце не відрізнялись від таких у контролі (p>0,05), але після ТТГ зростали відповідно в 2,4 (p<0,01) та 1,5 рази (p<0,05) проти їх значень у контрольній групі, що розцінювалось нами як прояв латентної інсулінорезистентності з гіперінсулінемією та порушенням толерантності до глюкози. Підтвердженням цього було зменшення у них відношення глюкоза/інсулін після ТТГ - у 1,9 рази, порівняно із аналогічним показником у контрольній групі (p<0,01).

Отже, для хворих на АГ, ускладнену ХСН, з АО характерні ознаки інсулінорезистентності з базальною чи латентною гіперінсулінемією та порушенням толерантності до глюкози у 80,65% випадках.

У решти 12 (19,35%) із 62 (100,0%) хворих на АГ з ХСН і АО рівні ІРІ та глюкози у крові натщесерце і після ТТГ не перевищували такі у контрольній групі (p>0,05). Тобто, менше, ніж в 20% випадків у хворих на АГ із ХСН і АО відсутня гіперінсулінемія та збережена толерантність до глюкози.

У 32 хворих на АГ з ХСН (група порівняння) в період рандомізації ме­таболічні порушення були виключені на підставі того, що індекс маси тіла (ІМТ) і показники вуглеводного (ІРІ, глюкоза до і після ТТГ) та ліпідного обмінів не відрізнялись від таких у контрольній групі (p>0,05).

При аналізі показників ліпідного спектру крові нами виявлено у хворих з базальною та латентною гіперінсулінемією змішану форму дисліпідемії ІІб типу (D.Fredrickson et al., 1967; D.Erklenes, 1998) з одночасним підвищенням вмісту тригліцеридів (ТГ) до (2,96±0,59) ммоль/л, загального холестерину (ХС) до (6,64±0,35) ммоль/л і бета-ліпопротеїдів (-ЛП) до (5,13±0,78) ммоль/л проти (0,83±0,10) ммоль/л, (3,70±0,24) ммоль/л, (2,64±0,19) ммоль/л відповідно у контрольній групі (p<0,01).

У 12 (19,35%) із 62 (100,0%) хворих з АГ, ХСН та АО, але без явищ інсулінорезистентності спостерігалась гіпертригліцеридемія із збільшенням вмісту в крові ТГ до (2,54±0,23) ммоль/л при межових значеннях ХС - (5,70±0,21) ммоль/л і -ЛП - (3,98±0,13) ммоль/л.

Отже, для хворих на АГ, ускладнену ХСН, із АО та гіперінсулінемією характерні гіпертригліцеридемія із гіперхолестеринемією, що є особливістю дисліпідемії при метаболічному синдромі Х (М.А. Оринчак, М.З. Юрак, 1997; К. Kario et al., 1996). У хворих на АГ, ускладнену ХСН, з АО без гіперінсулінемії також спостерігаються порушення ліпідного обміну.

На підставі наявності поєднання АГ, АО, базальної та латентної гіперінсулінемії з порушенням толерантності до глюкози, дисліпідемії з гіпертригліцеридемією та гіперхолестеринемією у 50 (80,65%) із 62 (100,0%) хворих було верифіковано метаболічний синдром Х.

При проведенні багатофакторного регресійного аналізу та парного факторного кореляційного аналізу нами встановлено, що найбільш сильними кореляційні зв'язки були між факторами, які характеризують інсулінорезистентність (відношення глюкоза/інсулін натщесерце і після ТТГ) та гіперінсулінемію (рівень ІРІ натщесерце і після ТТГ) з одного боку і рівнями систолічного АТ (САТ) (r=+0,79;0,54;0,68;0,52 відповідно) та діастолічного АТ (ДАТ) (r=+0,73;0,42;0,56;0,49 відповідно), ступенем АО (r=+0,75;0,67;0,71;0,59 відпо­відно), вираженістю гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) (r=+0,70;0,51;0,68;0,54 відповідно), вмістом у крові ТГ (r=+0,78;0,56;0,74;0,70 відповідно) і ХС (r=+0,67;0,35;0,66;0,59 відповідно), з іншого боку (p<0,05).

При поділі хворих на 3 тертилі в залежності від значень ІРІ у крові натщесерце та після ТТГ виявлено, що у хворих з базальною гіперінсулінемією спостерігались вищі значення АТ, більш виражені АО, ГЛШ, вищий вміст загального ХС і ТГ у крові та більша тривалість АГ, порівняно із хворими з латентною (стиму­льованою) гіперінсулінемією (p<0,05) та хворими з нормальними рівнями ІРІ (p<0,01). Крім того, встановлено, що вираженість ГЛШ зростає паралельно із збільшенням рівня ІРІ у крові. Доведений зв'язок вираженості ГЛШ з базальним та стимульованим рівнем ІРІ підтверджує його значення як важливого чинника розвитку гіпертрофії міокарда (Л.Г. Богданова, Е.П. Свищенко, Е.Г. Купчинская, 1997; Ю.В.Зимин и соавт., 1998; J.Diez et al., 1995).

При вивченні взаємозв'язків між ступенем АО та вираженістю метаболічних порушень і важкістю АГ виявлено сильні кореляційні зв'язки між ІМТ та базальною концентрацією в крові ІРІ (r=+0,71; p<0,001), ТГ (r=+0,74; p<0,001), загального XC (r=+0,62; p<0,01), CАТ (r=+0,66; p<0,01), ДАТ (r=+0,63; p<0,01) і ГЛШ (r=+0,73; p<0,001).

Аналіз показника вмісту сечової кислоти у крові виявив, що у 53 (44,92%) із 118 хворих спостерігалась гіперурікемія (> 6,5 мг/дл). Причому, у 50 (94,34%) із 53 (100,0%) хворих з гіперурікемією був наявним метаболічний синдром Х. Встановлено також, що вміст сечової кислоти у крові корелює із базальним рівнем ІРІ (=+0,611; p<0,01), відношенням глюкоза/інсулін натщесерце (=+0,672; p<0,01), ступенем АО (=+0,645; p<0,01), вмістом ТГ (=+0,532; p<0,05), САТ (=+0,518; p<0,05) і ДАТ (=+0,668; p<0,01). Ці дані підтверджують, що гіперурікемія є компонентом метаболічного синдрому Х (R.DeFronzo et al., 1991; J.Hail et al., 1992).

Крім того, виявлено кореляційні взаємозв'язки між функціональним класом ХСН та вираженістю метаболічних порушень: рівнем ІРІ у крові натщесерце (=+0,729; p<0,01), відношенням глюкоза/інсулін натщесерце (=+0,741; p<0,01), рівнем ІРІ у крові після ТТГ (=+0,534; p<0,05), відношенням глюкоза/інсулін після ТТГ (=+0,629; p<0,01), ступенем АО (=+0,678; p<0,01), вмістом у крові за­галь­ного ХС (=+0,592; p<0,05), ТГ (=+0,413; p<0,05) і сечової кислоти (=+0,495; p<0,05).

При аналізі показників ДМАТ встановлено, що для хворих на АГ, ускладнену ХСН, на фоні метаболічного синдрому Х характерним є збіль­шення рівнів САТ, ДАТ, середньогемодинамічного АТ (СГТ), показників "навантаження тиском", варіабельності АТ і швидкості приросту АТ зранку відносно до групи порівняння (p<0,05). Артеріальна гіпертензія у хворих з метаболічним синдромом Х характеризується важким перебігом в 27 (54,0%) випадках. Для таких хворих характерним є переважання прогностично несприятливих профілів АТ за варіантами "Недіпер" у 21 (42,0%) випадках та "Найтпікер" - у 16 (32,0%) випадках, що узгоджується з даними Г.В. Дзяка, Т.М. Грінченка (1999).

Для перебігу ХСН у хворих з метаболічним синдромом Х характерним є прискорений розвиток симптомів ХСН ІІІФК від моменту встановлення діагнозу АГ, рефрактерність ХСН до терапії, важкий перебіг захворювання. Зокрема, ХСН IV ФК виявлено у 30 (60,0%) хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічним синдромом Х, проти 12 (37,5%) пацієнтів групи порівняння.

При аналізі показників ЕхоКГ у хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічним синдромом Х виявлено ЕГЛШ з переважно систолічною дисфункцією міокарда (СДМ) у 23 (46,0%) випадках проти 7 (21,87%) випадків у групі порівняння (p<0,05), а КГЛШ з переважно діастолічною дисфункцією міокарда (ДДМ) - у 17 (34,0%) випадках, порівняно із 14 (43,75%) випадками в групі порівняння (p>0,05).

Встановлено, що для хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічним синдромом Х характерними є більш виражені зміни функціонального стану нирок, порівняно із хворими без метаболічних порушень. Так, в досліджуваній групі виявлено зменшення швидкості клубочкової фільтрації на (22,30±4,19)% та екскреції натрію з сечею на (19,65±3,28)% відносно групи порівняння (p<0,05).

Таким чином, важкість та рефрактерність ХСН, прискорений розвиток набрякового синдрому у хворих на АГ з метаболічним синдромом Х зумовлені рефрактерністю АГ до антигіпертензивної терапії та перевантаженням серця тиском; збільшенням перед- і післянавантаження на серце; формуванням найбільш прогностично несприятливих типів ремоделювання ЛШ - ексцентричної ГЛШ з переважанням систолічної дисфункції міокарда і, рідше, концентричної ГЛШ з переважанням діастолічної дисфункції міокарда; зниженням швидкості клубочкової фільтрації; базальною чи латентною гіперінсулінемією, АО, дисліпідемією та гіперурікемією.

Аналіз динаміки симптомів АГ і ХСН виявив кращу клінічну ефективність лікування при включенні антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ лозартану до базової терапії. Так, у хворих ІІ групи після 3-х тижневого курсу лікування (базова терапія + лозартан) покращився клінічний стан хворих та відбулась редукція ХСН до нижчого ФК в 25 (86,21%) випадках проти 26 (76,47%) хворих І групи (базова терапія). Дуже висока та висока клінічна ефективність проведеного лікування спостерігалась у 17 (58,62%) випадках в ІІ групі проти 15 (44,12%) хворих в І групі.

При аналізі показників ДМАТ встановлено, що в І групі хворих через 3 тижні лікування вдалося знизити СГТ більше як на 25% (дуже висока ефективність) відносно вихідного значення лише у 4 (11,77%) випадках, а на 21-25% (висока ефективність) - у 10 (29,41%) хворих. Тобто добра ефективність лікування в І групі хворих була у 14 (41,18%) випадках. В той же час, у ІІ групі хворих виявлено більш виражений антигіпертензивний ефект. Так, зниження СГТ більше як на 25% відмічено у 6 (20,69%) випадках, а на 21-25% - у 11 (37,93%) хворих. Тобто добра ефективність була в 17 (58,62%) випадках. Одночасно, у цих хворих виявлено зменшення середньодобових показників підвищеної варіабельності САТ на (37,89±9,63)% (р<0,05) та ДАТ - на (32,16±8,54)% (р<0,05); показників "навантаження тиском": індексу часу САТ на (37,16±9,23)% (р<0,05) та ДАТ - на (40,30±8,51)% (р<0,05), індексу площі САТ на (49,62±7,94)% (р<0,001) та ДАТ - на (52,77±8,43)% (р<0,001); показників приросту САТ зранку на (50,46±5,79)% (р<0,05) та ДАТ - на (45,39±4,62)% (р<0,05); показників швидкості приросту САТ зранку на (55,28±8,06)% (р<0,05) та ДАТ - на (52,25±7,39)% (р<0,05). Через 3-5 місяців базове лікування з приєднанням лозартану у 21 (72,41%) хворих приводило до нормалізації добового профілю АТ та зниження СГТ більш як на 25% відносно вихідного рівня у 5 (17,24%) випадках, а на 21-25% - у 16 (55,17%) випадках. Отже, базове лікування з приєднанням лозартану сприяє досягненню доброго і стійкого антигіпертензивного ефекту вже через 3 тижні лікування, який залишається стабільним і через 3-5 місяців лікування.

При аналізі показників ЕхоКГ встановлено більшу частоту позитивного впливу базового лікування з приєднанням лозартану (ІІ група) - у 24 (82,76%) випадках, причому незалежно від характеру ремоделювання ЛШ, порівняно із ефектом лише базової терапії (І група) - у 25 (73,53%) випадках переважно у хворих з КРЛШ, КГЛШ та ДДМ. При цьому, у 15 (51,72%) хворих ІІ групи з КРЛШ, КГЛШ та ДДМ виявлено достовірно більший ступінь зменшення показників Длп на (5,12±0,84)%, КДР - на (6,43±1,29)%, КСР - на (5,37± 1,16)%, КДО - на (5,64±1,06)%, ТЗСЛШд - на (6,37±1,49)% та ММЛШ і ІММЛШ - відповідно на (6,32±1,57)% та (6,84±1,25)% у порівнянні із аналогічними показниками у 17 (50,0%) хворих І групи (p<0,05). У 9 (31,03%) хворих ІІ групи з ЕГЛШ та СДМ, як і у хворих з КРЛШ, КГЛШ та ДДМ, спостерігалась позитивна динаміка показників ЕхоКГ під впливом базового лікування з включенням лозартану, тоді як базова терапія виявилась менш ефективною - у 8 (23,53%) випадках. Так, в ІІ групі хворих відмічався більший ступінь зменшення показників Длп на (5,18±0,76)%, КДО - на (7,81±1,59)%, КСО - на (5,32±1,14)%, КДІ - на (4,95± 0,61)%, КСІ - на (7,03±1,80)% та ІММЛШ - на (6,0±1,12)% у порівнянні із аналогічними показниками в І групі хворих (p<0,05). Базове лікування з приєднанням лозартану крім діастолічної функції незначно покращувало систолічну функцію міокарда у хворих як з ДДМ, так і з СДМ (p>0,05).

Отже, вплив базової терапії з включенням лозартану на функціональний стан серця у хворих як з ДДМ, так і з СДМ реалізується через покращення геометрії ЛШ, гемодинамічне розвантаження серця за рахунок збалансованого зменшення перед- і післянавантаження на серце, регресії гіпертрофії ЛШ та зменшення проявів як діастолічної, так і систолічної дисфункції серця. Причому, така терапія виявляє більший позитивний вплив, ніж базове лікування без приєднання лозартану.

Більш виражений вплив поєднаного застосування еналаприлу з лозартаном відмічався і при аналізі лабораторних показників. Крім того, в ІІ групі хворих відмічалось зниженння в крові вмісту сечової кислоти на (10,70±1,19)% (р<0,05), тоді як в І групі хворих цей показник не змінювався (р>0,05).

При аналізі впливу комбінації еналаприлу з лозартаном на вуглеводний обмін встановлено, що у 9 (81,82%) із 11 хворих з базальною гіперінсулінемією спостерігалось зменшення вмісту ІРІ після ТТГ на (28,85±6,72)% (p<0,05), порівняно із значенням до лікування. У 10 (76,92%) із 13 хворих з латентною (стимульованою) гіперінсулінемією після ТТГ відмічено зменшення вмісту ІРІ на (21,20±7,18)% у порівнянні із значенням показника до лікування (p<0,05). Під впливом лікування у хворих з базальною гіперінсулінемією спостерігалось зростання відношення глюкоза/інсулін після ТТГ на (30,78±7,35)% (p<0,05), а у хворих із латентною гіперінсулінемією - лише тенденція до його зростання на (20,51±10,43)% (p>0,05), що свідчить про зменшення ступеня інсулінорезистентності (Ю.В. Зимин и соавт., 1998; F.Caro, 1991) і покращення утилізації глюкози тканинами під впливом еналаприлу (А.Shamiss et al., 1995; Н.Vuorinen-Markkola et al., 1995) і лозартану (А.Moan et al.,1995; J.Navarro-Cid et al. , 1995).

Таким чином, одержані результати підтверджують поодинокі дані щодо кращої клінічної ефективності лікування при зниженні активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом блокади АПФ (еналаприл) разом з рецеп­торами 1-го типу до АІІ (лозартан) у хворих на АГ (A.Avanza et al., 2000) та ХСН ( B.Pitt et al., 1996; G.Hamroff et al. 1997 ). Проте, бажану динаміку клінічних, інструментальних і лабораторних показників у хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями при курсовому 3-х тижневому лікуванні ми спостерігали лише у 17 (58,62%) випадках.

При аналізі впливу базового лікування з включенням лозартану і асциліну (ІІІ група) на динаміку симптомів АГ і ХСН виявлено більшу клінічну ефективність такого лікування, порівняно із попередньою ІІ групою хворих (базова терапія + лозартан). Так, у хворих ІІІ групи (базова терапія + лозартан + асцилін) після 3-х тижневого курсу лікування покращився клінічний стан хворих та відбулась редукція ХСН до нижчого ФК в 24 (88,89%) випадках. При цьому, дуже висока та висока клінічна ефективність проведеного лікування спостерігалась у 19 (70,37%) випадках в ІІІ групі, проти 17 (58,62%) хворих в ІІ групі.

Терапевтичний ефект асциліну обумовлений, головним чином, покращенням функціонального стану нирок, а також кардіогемодинаміки і скоротливості міокарда. Про це свідчить позитивна динаміка набрякового синдрому. Зокрема, у хворих ІІІ групи з дуже високою та високою ефективністю лікування на 7-10 день терапії спостерігалось значне зростання добового діурезу - на (72,41±8,65)% (p<0,05), що супроводжувалось суттєвим зменшенням периферійних набряків та зниженням маси тіла на (15,74±5,38)% (р<0,05). При аналізі показників функціонального стану нирок у них виявлено зростання хвилинного діурезу на (40,63± 7,85)% (р<0,05) та клубочкової фільтрації на (31,28±5,26)% (р<0,05), що було більше відповідно на (24,97±5,76)% та (28,65±6,19)%, порівняно із аналогічними показниками у хворих ІІ групи (р<0,05). У хворих ІІІ групи поряд із покращенням фільтраційної здатності нирок виявлено зменшення ступеня електролітних порушень. Зокрема, зменшувався рівень натрію в крові і зростав натрійурез (p<0,05), тоді як вміст калію у крові та екскреція його з сечею вірогідно не змінювались (p>0,05). Покращувалась азотвидільна функція нирок. Причому, в ІІІ групі хворих ці зміни були виражені в більшій мірі, порівняно із ІІ групою хворих (p<0,05).

У хворих ІІІ групи через 3-5 місяців лікування спостерігалось більш ін­тенсивне зменшення діаметру ЛП, метричних і, особливо, об'ємних показників ЛШ та показників перед- і післянавантаження при всіх типах ремоделювання ЛШ в порівнянні із ІІ групою хворих (p<0,05). Відмічалась також більш виражена регресія гіпертрофії ЛШ в ІІІ групі, порівняно із ІІ групою хворих (p<0,05). У ІІІ групі хворих з СДМ показник ФВ зріс на (7,51±2,49)% (p<0,05), тоді як в ІІ групі спостерігалась лише тенденція до збільшення ФВ (p>0,05). Асцилін в комплексному лікуванні не впливав на показники толерантності до глюкози та ліпідного спектру крові.

Таким чином, приєднання фітодіуретика асциліну до комбінації з інгібітора АПФ та антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ дозволяє, поряд із зниженням АТ і нормалізацією показників ДМАТ та корекцією параметрів інтракардіальної гемодинаміки, покращити функціональний стан нирок і нормалізувати порушення вмісту електролітів у крові та добовій сечі, що веде до суттєвого зменшення або ж ліквідації рефрактерності АГ та ХСН до базової терапії, але не впливає на показники вуглеводного обміну і ліпідного спектру крові.

При аналізі впливу приєднання уфібрату до лікувального комплексу (IV група) встановлено, що корекція метаболічних порушень за допомогою уфібрату сприяє деякому посиленню ефекту базової терапії ХСН з включенням лозартану і асциліну. Так, при аналізі динаміки симптомів АГ і ХСН встановлено, що у 25 (89,29%) хворих IV групи після лікування покращився клінічний стан хворих та відбулась редукція ХСН до нижчого ФК. Проте, відсоток осіб з дуже високою та високою ефективністю проведеного лікування в IV групі був дещо більшим - 21 (75,0%) випадок, порівняно із хворими ІІІ групи (базова терапія + лозартан + асцилін) - 19 (70,37%) випадків.

При аналізі показників ДМАТ виявлено, що приєднання уфібрату у хворих IV групи сприяло досягненню доброго антигіпертензивного ефекту у 21 (75,0%) хворого IV групи в порівнянні із 17 (62,96%) хворими ІІІ групи.

Разом з тим, встановлено, що приєднання уфібрату до лікувального комплексу не впливало на показники ЕхоКГ. Уфібрат в комплексному лікуванні не впливав на функціональний стан нирок. Проте, лікувальний комплекс з включенням уфібрату сприяв більш значній корекції гіперурікемії, порівняно із хворими ІІІ групи. Так, після лікування у хворих IV групи відзначалось достовірне зниження у крові вмісту сечової кислоти на (21,37±5,64)% (р<0,05), а у хворих ІІІ групи - лише на (11,32±1,76)% (р<0,05) у порівнянні із вихідними рівнями.

При аналізі показників вуглеводного обміну в IV групі виявлено су