Сочетанное введение детских вакцин: важное направление в по-литике здравоохранения

, отличающееся безопасностью и эффективностью(1)

Гейл Е. Кинг, д-р мед., канд. наук по организации здравоохранения, Стивен К.Хадлер, д-р мед.

Безопасность и иммуногенность детских вакцин, вводимых одновременно - это важные вопросы, поскольку появляются новые антигены и возрастают усилия, направленные на то, чтобы прививать дошкольников при первой же возможности. Родители и работники медико - санитарной помощи озабочены возможностью увеличения побочных эффектов и снижения эффективности при одновременном введении различных вакцин. В данной статье мы касаемся этих волнующих вопросов посредством анализа имеющихся данных. Эти данные показывают, что одновременное введение самых распространённых детских вакцин - это безопасная и действенная практика. Это также и политика, имеющая решающее значение для достижения национальной цели 90%-ного охвата прививками 2-летних детей к 1996г.1

Введение нескольких вакцин обычно рекомендуется почти для всех возрастов в рамках календаря прививок, рекомендуемых Консультативным комитетом по практической иммунизации (ККПИ)2 и Американской академии педиатрии (ААП)3 (Таблица 1). С добавлением конъюгатной вакцины против инфекции, вызванной Haemophilus influenzae (Hib) для младенцев в 1990г. и вакцины против гепатита В в 1991г., существующие в настоящее время календари прививок как в ККПИ, так и в ААП рекомендуют давать одновременно от двух до четырёх вакцин при каждом приходе на прививку в течение первого года жизни. Более того, ККПИ рекомендует давать всем детям в возрасте 15 месяцев по три-четыре вакцины, содержащие в целом восемь антигенов.

Как ККПИ, так и ААП призывают медработников вводить все предписанные вакцины при любой возможности для того, чтобы завершить иммунизацию к окончанию 2-го года жизни. Однако календари детских прививок остаются гибкими и позволяют выполнять прививки в различное время с тем, чтобы не делать несколько уколов за одно посещение. В особенности это касается тех детей, чьи родители (или попечители), судя по всему, добросовестно приведут их на последующие прививки.

Таблица 1.

Рекомендованный ККПИ и ААП календарь прививок для нормальных младенцев и детей

HbOК = олигосахаридный конъюгат Haemophilus influenzae типа b.

PRP-T = капсулярный полисахарид Haemophilus influenzae типа b, конъюгированный со столбнячным анатоксином.

PRP-OMP = капсулярный полисахарид Haemophilus influenzae типа b, конъюгированный с комплексом белка наружной мембраны N.meningitidis.

* Рекомендовано ККПИ.

** Рекомендовано ААП.

***Рекомендовано ККПИ в любое время в возрасте от 12 месяцев до 15 месяцев.

¤ Факультативный график прививок против гепатита В можно начинать в возрасте от 1 до 2 месяцев.

¤¤Рекомендовано ККПИ в любое время в возрасте от 6 до 18 месяцев.

Важность сочетанного введения вакцин

Сочетанное введение всех вакцин, положенных ребёнку - это важная стратегия, призванная обеспечить выполнение прививок по календарю. Чем больше раз членам семьи приходится водить ребёнка на прививки к медработнику, тем больше вероятность того, что ребёнок пропустит какие-то прививки и останется незащищённым. Сочетанное введение вакцин также является важной стратегией вакцинации, пусть и с опозданием, тех детей, которые вовремя не получили вакцин. Последние исследования показывают, что для тех детей, которые поздно - в возрасте старше 3-х месяцев - начинают свой график прививок, вероятность получения надлежащих прививок к моменту достижения ими 2-летнего возраста в три раза меньше, чем для детей, которым вводить серии вакцин начинают своевременно.4 ,5

Важность своевременной вакцинации была графически продемонстрирована в ходе эпидемии кори 1989 - 1991гг. в США, поразившей главным образом дошкольников, которые оказались уязвимыми, поскольку не получили коревой вакцины в надлежащем возрасте.6 Исследования вспышек показали, что многие случаи заболевания корью можно было бы предотвратить, если бы коревая - паротитно - краснушная (КПК) вакцина вводилась при введении другой вакцины.7 ,8

Низкие показатели охвата по всем вакцинам среди детей дошкольного возраста, в частности не достигших 2-х лет, остаются проблемой в программах иммунизации в Соединённых Штатах.9 Данные исследований, посвящённых охвату прививками, неоднократно показывают, что неполучение детьми всех вакцин, которые им положены - это серьёзная причина низкого охвата прививками. Обследования отчётной документации в 21 городе Соединённых Штатов показали, что лишь от 42 до 65% детей, поступающих в школу, имели все необходимые прививки к своему первому дню рождения, и лишь от 10 до 42% имели эти прививки к своему второму дню рождения (B.Zell, готовится к печати). Эти исследования также показали, что при введении 4-й дозы коклюшно - дифтерийно - столбнячной вакцины (АКДС) одновременно с КПК показатели охвата прививками АКДС - вакцины можно поднять на 9 - 17%, и если бы были использованы все возможности для сочетанных вакцинаций, то число детей, надлежащим образом привитых к 2-летнему возрасту, возросло бы примерно на 20% (V.Dietz, личное сообщение, 1992г.). Исследование, проведённое недавно в штате Небраска, показало, что 77% детей, отставших от своих календарей прививок в возрасте 24 месяцев, могли бы иметь все прививки своевременно, если бы надлежащие вакцины им вводили сочетанно.5 Регистрационные данные по прививкам, взятые из отчётов при проведении аудиторских проверок в штате Джорджия, показали, что охват вакцинацией значительно повышается при сокращении числа упущенных возможностей для сочетанного введения вакцин. 1 0

Методы анализа

В настоящем анализе мы рассматриваем данные о безопасности и иммуногенности, касающиеся сочетанного введения детских вакцин. Сюда включены исследования только по тем вакцинам, которые в настоящее время рекомендуются ККПИ и ААП для первых 2-х лет жизни.Наиболее актуальные исследования рассматриваются применительно к группам, соответствующим классификациям календарей прививок. В тексте кратко рассмотрены некоторые другие исследования, а в Таблицах 2 и 3 собраны сведения по всем рассмотренным исследованиям.

АКДС и полиомиелитная вакцины

Большинство исследований, посвящённых введению АКДС-вакцины в сочетании только с трёхвалентной оральной полиомиелитной вакциной (ТОПВ) были завершены до 1970г., т.е. до того, как в графики детских прививок были включены конъюгатные вакцины Haemophilus influenzae и вакцина против гепатита В. О безопасности и клинической эффективности этого сочетания серьёзно свидетельствуют результаты научных исследований и почти 30-летняя практика регулярного применения, при которой число новых случаев этих заболеваний значительно уменьшилось. Читатель может посмотреть работы Parkman et al.55 и Halsey and Galazka56, которые суммировали данные множества таких научных исследований.

Данные по сочетанному применению АКДС-вакцины и инактивированной полиомиелитной вакцины (ИПВ) менее объёмны. Обычно они показывают хорошую реакцию на ИПВ, но изменчивую реакцию на коклюшные антигены. Несмотря на хорошую эффективность при практическом применении, недавние исследования указывают на то, что разные цельноклеточные коклюшные вакцины вызывают различный антительный ответ и что такой ответ может быть ослаблен, если давать АКДС в сочетании с инактивированной полиомиелитной вакциной. Однако же нет ясности по поводу клинической значимости этих выводов, поскольку титры коклюшных антител обычно плохо коррелируют с защитой от болезни.13, 39, 57, 58

При проведении испытаний вакцин в Соединённых Штатах и Канаде Baker et al.13 обнаружили пониженный ответ на каждый из пяти коклюшных антигенов при введении АКДС совместно с ИПВ (как в виде четырёхвалентной вакцины, так и как две вакцины по отдельности в различные места) по сравнению с ответом при сочетанном введении АКДС (той же фирмы-изготовителя) и ОПВ. У пятидесяти восьми детей, привитых тремя дозами АКДС и ИПВ, имелись филаментозные гемагглютинины в количестве 14,3 (ассоциированная вакцина) и 30,6 (при одновременном введении в разные места) единиц ферментного иммуноанализа (ФИА) по сравнению с 69,7 единиц ФИА у детей, сочетанно привитых вакцинами АКДС и ОПВ.

Qureshi et al.39 обнаружили небольшое уменьшение величины среднегеометрического титра (СГТ) коклюшных агглютининов при сочетанном введении АКДС и ИПВ, однако не было отмечено значительных различий в численности детей, у которых были достигнуты титры, считающиеся защитными. Однако же, поскольку коклюшные вакцины могут значительно различаться по иммуногенности, а рандомизированных испытаний с аналогичными АКДС-вакцинами, вводимыми как вместе с ИПВ, так и без ИПВ, было проведено немного, нет ясности по поводу того, имеет ли место негативное влияние, а также по поводу значимости ослабленного ответа.

АКДС, полиомиелитная и КПК вакцины

Сочетанное введение КПК, АКДС и ТОПВ вакцин в возрасте 15 месяцев рекомендуется ККПИ с 1986г. Ни в одном из исследований, посвящённых изучению этого сочетания вакцин (хотя таких исследований опубликовано мало), нет указаний на то, что одновременное введение вакцин может вызывать какие-то проблемы.

Наиболее полное проспективное исследование, которое напрямую оценило безопасность и иммуногенность вакцин КПК, АКДС и ТОПВ при их сочетанном введении, провели Deforest et al.49 Они изучили 776 детей в возрасте от 14 до 23 месяцев, которые ранее уже получили 3 дозы АКДС и 2 дозы ТОПВ. Из субъектов исследования методом случайного отбора были сформированы экспериментальная группа, которая получала одновременно КПК, АКДС и ТОПВ, и контрольная группа, которая получала КПК плюс плацебо, при этом АКДС и ТОПВ давали спустя 2 месяца. Не было отмечено значительных различий в возникновении местных или общих реакций в какой-то из групп. Местные реакции на КПК регистрировались значительно чаще, когда в другую руку одновременно вводили не плацебо, а АКДС (39% против 6%). Титры антител, обеспечивающие защиту от кори, паротита, краснухи, дифтерии, столбняка и полиомиелита вырабатывались более чем у 96% субъектов исследования в обеих группах. Минимальные защитные титры антител к коклюшу не были установлены, однако более чем у 98% детей уровень выработанных коклюшных антител составил = 16 (прямая реакция цельноклеточной агглютинации).

Таблица 2.

Изучение сочетанного введения АКДС, полиомиелитной, Haemophilus influenzae типа B и гепатитной В вакцин

Berger and Just48 сообщили об исследовании с привлечением 242 швейцарских детей, которые были разделены на две равные группы. Одна группа получала КПК одновременно с АКДС и ТОПВ, а другая группа получала сначала КПК, а уже впоследствии - АКДС и ТОПВ. Реакции были слабо выражены и наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах. Аналогичным образом отсутствовали различия между двумя группами в показателях сероконверсии по отношению к кори, паротиту и краснухе.

Krugman et al.52 обнаружили удовлетворительный серологический ответ

и не выявили серьёзных побочных эффектов при введении моновалентных коревой, паротитной и краснушной вакцин совместно с ТОПВ. Также два небольших исследования, проведённых в Индии Symoes54 и John51 с применением моновалентной коревой вакцины, смешанной в одном шприце либо с АКДС-вакциной, либо с АКДС в сочетании с инактивированной полиомиелитной вакциной (АКДСП-ИПВ), продемонстрировали удовлетворительную сероконверсию по коревым антителам, при этом не было отмечено различий в отношении побочных эффектов.

Система ЦББ по надзору за побочным действием иммунизации.

Поскольку известно, что вакцины КПК и АКДС вызывают местные реакции и повышение температуры, существует озабоченность по поводу того, что при сочетанном введении этих вакцин их совокупное воздействие может вызвать более тяжёлые реакции. Результаты клинических исследований,49, 59-61 а также данные Системы мониторинга побочного действия иммунизации62 показывают, что большинство сообщений о лихорадке и судорогах после введения вакцины АКДС отдельно от КПК - это реакции, происходящие в течение 3-х дней после вакцинации, тогда как лихорадка и судороги, связанные с вакциной КПК, вводимой отдельно от АКДС - это события, наступающие спустя 4 - 14 суток после прививки. Поэтому нам не следует ожидать совокупного (взаимодополня