Синтетические возможности реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда
1. ВВЕДЕНИЕ
Синтетические возможности реакции Вильсмейера - Хаака - Арнольда
вызывают неослабевающий интерес у химиков- органиков. Использование
нового электрофильного реагента такого, как комплекс ангидрида
трифторметансульфоновой кислоты и
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина, позволяет сильно
расширить круг получаемых соединений.
Настоящая работа посвящена синтезу
3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она. Это соединение относится к
классу 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, некоторые из которых являются
антигипертензивными средствами, а также антагонистами окситоцина и
вазопрессина.
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
2.1 Использование (S)-2-метоксиметилпирролидина
в асимметрическом синтезе
Уже достаточно большой промежуток времени (S)-2-метоксиметилпирролидин
(SMP)и его энантиомер являются одними из наиболее важными реагентами в
асиметрическом синтезе с очень широким кругом применения. Спектр
соединений, получаемых посредством асиметрического синтеза с SMP
настолько многообразен, что отобразить все различные пути его применения
практически невозможно, ниже предлагаются лишь основные.
2.1.1 Асимметрический синтез с использованием
(S)-2-метоксиметилпирролидинаминонитрилов
Диапазон соединений, которые можно получить данным методом довольно
широк, но этим методом чаще получают a-гидроксикетоны. После
депротонации SMP-аминонитрила литийизопропиламидом в тетрагидрофуране,
соответствующий анион может взаимодействовать с различными альдегидами
при температуре -78њС. Реакция осуществляется с неплохим выходом до 55
%, повышение чистоты данного энантиомера достигается перекристаллизацией
продукта и обычно привышает 95 % (1).
Интересна с точки зрения продуктов и следущая реакция. Цианогруппа
a-аминонитрила может подвергаться нуклеофильной атаке
металлоорганического реагента. Реакция происходит с диастереометрической
чистотой и носит название бриллиантовой (1):
2.1.2 Асиметрический синтез с использованием (S)-2-
метоксиметилпирролидиненаминов
Удобным методом получения различного рода оптически активных замещенных
циклогексанонов является присоединение по Михаэлю SMP-енаминов к
акцепторам Кневенагеля. Реакции, как правило, протекают с хорошими
выходами ( до 81 % ) и великолепной стереоселективностью (1):
Следовало ожидать и возможность протекания реакции Манниха. К сожалению,
энантиоселективность оставляет желать лучшего, но при этом реализуются
неплохие выходы. Диастереоселективное восстановление продукта дает
g-аминоспирт с избытком транс изомера, что, несомненно, является плюсом
данной реакции (1):
2.1.3 Асимметрический синтез с использованием (S)-2-
метоксиметилпирролидинамидами
Синтетические возможности реакций с SMP-амидами успешно демонстрируются
различными исследовательскими группами. Реакция так называемого
пинаколинового кросс-сочетания SMP-амидов, содержащих карбонильную
группу, с ароматическими альдегидами имеет место в присутствии
трихлорида ванадия. Взаимодействие протекает с образованием син
1,2-диола с диастереометрическим соотношением 91:1 и
энантиоселективностью свыше 84% (2):
Несомненно, интересной реакцией является стереоселективное присоединение
тиокарбоксильной кислоты к 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидину
с образованием соответствующего михаэлевского продукта
1-(3-(ацилтио)-2-метилпропионил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина.
Взаимодействие протекает с выходом 79-94 %, путем кислотного гидролиза
продукта можно получить (R)-3-меркапто-2-метилпропионовую кислоту (3):
2.1.4 (S)-2-метоксиметилпирролидин в реакциях
(4+2)-циклоприсоединения
Поскольку возможности рекции Дильса-Альдера неисчерпаемы, то надо
думать, что данный метод действительно открывает огромные синтетические
возможности .
(S)-2-метоксиметилпирролидин, например, также является полезным
реагентом в реакциях (4+2)- циклоприсоединения. Взаимодействие
3-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)бутадиен-1,3 с различными
2-арил-1-нитроэтенами приводило после гидролиза к
5-арил-2-метил-замещенному 4-нитроциклогексанонам с великолепной
энантиомерной чистотой продукта: 95-99% и с высокой
диастереоселективностью: 75-95 % (1):
2.2 Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда
Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда представляет собой удобный метод
формилирования активированных ароматических соединений, а также метод
получения замещенных коричных альдегидов из соответствующих стиролов и
a-хлоренаминов из кетонов. Первое упоминание об этой реакции встречается
в работах Димрота и Зеприца (4), но в качестве формилирующего агента
авторы использовали комплекс форманилида с РОСl3 и положительные
результаты получили только с резорцином. Оптимальный реагент был
предложен Вильсмейером (5) и представлял собой комплекс диметилформамида
либо N-метилформанилида с оксихлоридом фосфора.
2.2.1 Механизм образования, строение и реакционная
способность реагента Вильсмейера-Хаака
Современные представления о механизме образования комплекса
диметилформамида с кислотами Льюиса отражает схема 1 (6). Первоначально
через стадию неустойчивого переходного состояния I образуется соединене
II, представляющее собой сольватно-разделенную ионную пару. В дальнейшем
оно может, в зависимости от электрофильности группы X, претерпевать
превращение в хлорометилениминиевую соль IV. Классический реагент
Вильсмейера-Хаака, содержащий в качестве кислоты Льюися оксихлорид
фосфора, находится приемущественно в форме IV, тогда как комплекс
диметилформамида с тионилхлоридом присутствует в реакционной смеси в
форме II (7).
схема 1
В промышленности в качестве кислоты Льюиса используют более дешевый
фосген, реагирующий с диметил формамидом с выделением СО2 и образованием
соли V (8):
(СH3)2N+=CH-O-COCl Cl- (СH3)2N+=CH-Cl Cl- +CO2
V
Фосген является более слабой кислотой Льюиса, чем оксихлоридфосфора,
комплекс диметилформамида с ним менее реакционноспособен, слабее
растворим в органических растворителях, чем с РОСl3, и применение
фосгена в синтезе объясняется исключительно его дешевизной.
В работе (9) в качестве формилирующего агента был предложен комплекс
диметилформамида и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты:
Соль VI обладает более высокой реакционной способностью, чем
классический реагент: использование ее позволяет вводить в реакцию такие
инертные к обычному реагенту субстраты, как 1,3,5-триметилбензол и
нафталин.
В качестве амида, помимо диметилформамида (ДМФА), часто используют
предложенный еще Вильсмейером N-метилформанилид. Как показали более
поздние исследования, активность комплекса с последним несколько выше,
чем с ДМФА (10), причем введение електронакцепторных заместителей в
фенильное кольцо снижает выход целевого продукта, хотя и повышает
электрофильность реагента. Авторы объясняют это тем, что при снижении
нуклеофильности амида, образование иминиевой соли происходит не
полностью. Наиболее активными реагентами в реакции являются комплексы
N,N-дизамещенных тиоформамидов (11). Этому факту трудно найти объснение,
поскольку реагирующая частица в комплексах амидов и тиоамидов одна и та
же. Возможно, в случае тиоамидов из-за более высокой нуклеофильности
атома серы образование иминиевой соли протекает полностью, тогда как в
соединении IV в результате диссоциации всегда присутствует исходный
амид.
В качестве растворителей в реакции обычно используют хлорированные
углеводороды: дихлорэтан, хлористый метилен, хлороформ, хлорбензол и
т.д. Применение растворителей ограничивается термической стабильностью
комплекса, который разлагается при длительном нагревании выше 80њC.
Часто реакцию проводят вообще без растворителя, используя избыток ДМФА,
хотя в этом случае активность реагента снижается из-за образования
соединения VII:
2.2.2 Реакции хлорометилениминиевых солей с
ароматическими соединениями
Комплекс ДМФА с оксихлоридом фосфора гладко реагирует с активированными
ароматическими соединениями (12):
Нафталин и полиметилбензолы в реакцию не вступают. После гидролиза
образующихся бензилиминиевых солей выделяются замещенные бензальдегиды
(14). Полизамещение в ароматическом ряду обычно не наблюдается, так как
входящая группа является сильным акцептором электронов и дезактивирует
кольцо. Описано лишь два случая дизамещения в реакции
Вильсмейера-Хаака-Арнольда: с N,N,3,5-тетраметиланилином (12) и азуленом
(13).
Пятичленные гетероциклические соединения (пиррол, фуран, тиофен и их
производные) легко вступают в реакцию с иминиевыми солями; замещение
происходит обычно в то же положение, что и в других электрофильных
реакциях гетероциклов (15):
2.2.3 Реакции хлорометилениминиевых солей с
олефинами
Реагент Вильсмейера может взаимодействовать с некоторыми олефинами с
образованием a,b-ненасыщенных иминиевых солей. При введении в реакцию
стиролов после гидролиза получаются соответствующие коричные альдегиды с
выходами от средних до высоких (16):
Если в бензольном кольце содержатся электронодонорные заместители, то
может происходить внутримолекулярная циклизация иминиевых солей с
образованием аминоинденов, которые под действием водного NaOH
превращаются в инданоны (17):
При введении в реакцию олефинов, имеющих протон в аллильном положении,
обычно происходит элиминирование этого протона из a,b-ненасыщенной
иминиевой соли с образованием диенамина (18):
Поскольку диенамины намного более реакционноспособны, чем исходные
олефины, как правило, реакция на стадии их образования не
останавливается и выделяются полизамещенные продукты (19).
2.2.4 Реакции хлорометилениминиевых солей с
кетонами и карбоновыми кислотами
Кетоны, имеющие атом водорода в a-положении к карбонильной группе
взаимодействуют с хлорометилениминиевыми солями с образованием
3-хлоракролеинов (20):
Полизамещение в кетонах наблюдается достаточно редко. При введении в
реакцию ацетофенонов, имеющих донорные группы в бензольном кольце,
может, как и в случае стиролов, происходить циклизация иминиевых солей с
образованием соответствующих 1-диметиламино-3-хлоринденов-2 (20):
Если иминиевая соль содержит гидроксильную группу в о-положении,
циклизация приводит к образованию изофлавонов (21) и хроменонов (22):
Формилирование производных уксусной кислоты, содержащих арильные,
карбоксильные или галоидные группы, приводит к образованию
3-диметиламиноиминиевых солей, дающих после гидролиза соответствующие
акролеины и малоновые альдегиды. как предполагают авторы (21), реакция
происходит через образование кетенов:
2.2.5 Винилогичная реакция Вильсмейера-Хаака
При взаимодействии кислот Льюиса с 3-аминоакролеинами образуются
иминиевые соли, которые могут реагировать с активными ароматическими
субстратами, давая после гидролиза коричные альдегиды. Электрофильность
таких солей существенно ниже, чем классического реагента Вильсмейера;
так, комплекс 3-диметиламиноакролеина - прямого аналога диметилформамида
- с оксихлоридом фосфора практически не реагирует даже с очень активными
ароматическими соединениями. Значительно более активен
3-метиланилинакролеин (23):
Авторы (24) пыталтсь активировать аминоакролеины уксусным ангидридом и
ацетилбромидом, но активность образующихся 0-ацилиминиевых ионов была
столь высока, что единственными продуктами были сильно окрашенные
полииминиевые соли.
2.2.6 Комплексы a,b - непредельных амидов с
ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в
реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда
Синтез тетрагидрохинолин- 4- онов
Недавно Баленковой и сотр. (25) был предложен новый электрофильный
реагент, представляющий собой комплекс N,N- диметилакриламида и
ангидрида трифторметансульфоновой кислоты. Данный комплекс представляет
собой иминиевую соль с положительным зарядом, делокализованным между
атомами азота, карбонильным и терминальным олефиновым атомами углерода.
Tf = CF3SO2O
Этот реагент имеет два электрофильных центра разной природы - иминиевый
атом углерода и терминальный углеродный атом двойной связи - и способен
реагировать с активными ароматическими соединениями с образованием
инданонов и 1,3- диарилпропанонов. Направление протекания реакции
зависит от соотношения активностей смежных положений в ароматическом
ядре. Так, в случае близкой нуклеофильности этих положений протекает
циклизация с образованием инданонов.
Авторы исследовали поведение вторичных ароматических аминов различного
строения I - V в реакции с комплексом I и нашли, что единственными
продуктами реакции во всех случаях являлись соответствующие
тетрагидрохинолоны VI - X. Комплекс II, обладающий существенно более
низкой электрофильностью и не реагирующий с большинством ароматических
субстратов, также вступает в реакцию с алкилариламинами I - V с
образованием 3-метилтетрагидро-4-хинолонов XI - XIII.
VI R1 = Me, R2, R3 = H; VII R1 = Ph, R2, R3 = H; VIII R1+R2 =
(CH2)2, R3 = H
IX R1+R2 = (CH2)3, R3 = H; X R1+R2 = CH(CH3)CH2, R3 = H;
XI R1 = Me, R2 = H, R3 = Me; XII R1+R2 = (CH2)2, R3 = Me;
XIII R1+R2 =(CH2)3, R3 = Me
I метилфениламин, II дифениламин, III индолин, IV
1,2,3,4-тетрагидрохинолин,
V 2-метилиндолин
4. Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрофотометре “Varian VXR - 400” (
рабочая частота 400 Мгц) в CDCl3.
Спектры ЯМР 13С регистрировали на спектрофотометре “Varian VXR - 400” (
рабочая частота 100 Мгц). В качестве.внутреннего стандарта использовали
ТМС.
ТСХ - анализ проводили на пластинах “Silufol UV - 254”, проявляли в
подкисленном растворе перманганата калия, в камере с парами иода и при
помощи ультрафиолетовой лампы.
Очистка используемых реагентов и растворителей
Метакрилоилхлорид очищали перегонкой. Т.кип. 96њС (760 мм.рт.ст.), nD20
1.4430 (Литературные данные (26): т.кип. 95-96њС (760 мм.рт.ст.), nD20
1.4420).
Тетрагидрофуран абсолютировали перегонкой над металлическим натрием.
Синтез (S)-(+)-2-гидроксиметилпирролидина
В четырехлитровую трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником с
хлоркальциевой трубкой, механической мешалкой, помещали 2,5 литра
абсолютного тетрагидрофурана и суспензировали 52,1 г (1,39 моль)
алюмогидрида лития.
Суспензию нагревали в течение 15 минут на плитке с закрытой
спиралью, после чего плиту удаляли и прибавляли 100 г (0,37 моль)
(s)-пролина при постоянном перемешивании небольшими порциями. После
того, как вся кислота была прибавлена, реакционную смесь кипятили еще
час.
При интенсивном перемешивании осторожно прикапывали раствор
24,3 г (0,43 моль) гидроксида калия в 97 мл воды, при этом выпадал серый
аморфный осадок окиси алюминия. По окончании прибавления щелочи
кашеобразную смесь тщательно мешали еще около 15 минут для полного
гидролиза всех следов алюмогидрида лития.
Осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера и промывали
тетрагидрофураном. Для полного извлечения пролинола из объемного осадка
последний помещали в колбу и кипятили еще 15 минут с 1 литром THF. По
окончании этой процедуры осадок вновь был отфильтрован и промыт
тетрагидрофураном.
Объединенные фильтраты упаривали на роторе при небольшом
нагревании на водяной бане, следя за тем, чтобы температура не
поднималась выше 30њС. Получили 96,1 г (95 %). Продукт представлял
собой желтоватое масло, без дополнительной очистки используемое на
следующей стадии.
Получение (S)-(-)-N-формил-2-гидроксиметилпирролидина
Весь пролинол, полученный на первой стадии использовали для получения
N-формилпроизводного.
В прибор, представляющий собой двухлитровую круглодонную колбу с
капельной воронкой и магнитной мешалкой, наливали 96 г
(S)-(+)-2-гидроксиметилпирролидина (0.95 моль) и охлаждали до 0њС.
Избыток метилформиата (70 мл) помещали в капельную воронку и
присоединяли к ней обратный холодильник, для предотвращения испарения
легколетучего эфира. Метиловый эфир муравьиной кислоты прибавляли в
течение 20 минут, реакционная смесь при этом медленно темнела.
Перемешивали еще около 30 минут, после чего отгоняли на роторе избыток
сложного эфира при 30њС. Остаток представлял собой маслообразный
продукт, который растворили в 500 мл дихлорметана и добавляли безводный
сульфат натрия в качестве осушителя.
Спустя неделю, сульфат натрия отфильтровывали, растворитель упаривали на
роторе, строго следя за тем, чтобы температура не привышала комнатную.
Получили 122,6 г. (97,1 %). (S)-(-)-N-формил-2-гидроксиметилпирролидин
использовали без очистки в следующей стадии данной работы.
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.35-1.6 м (СН), 2.95-3.7 м (CH2), 4.6 с (СНО),
7.88 с (Н-5). Спектр ЯМР 13С (d, м.д.): 42.84 (СН), 57.98 (CH2), 58.41
(С-5), 63.5 (С-3), 63.66 (С-4), 161.28 (С=N).
Синтез (S)-(-)-N-формил-2-метоксиметилпирролидина
Для получения этого соединения использовали четырехгорлую колбу с
магнитной мешалкой, обратным холодильником, термометром для измерения
низких температур и промывалкой с минеральным маслом для наблюдения за
выделением водорода, присоединенной к выходному отверстию обратного
холодильника, помещали N-формил- производное в 1,5 литра
абсолютированного тетрагидрофурана, приготовленного по вышеуказанной
методике. Колбу продували аргоном и охлаждали смесью жидкого азота,
хлороформа и хлористого метилена, поддерживая температуру в колбе в
диапазоне -50 - -60њС, прибавляли 70,4 мл (0,9 моль) метилиодида при
перемешивании, сразу в один приём присыпали 25 г (0,9 моль) гидрида
натрия. Температуру очень медленно поднимали до нуля градусов Цельсия.
При 0њС наблюдалось небольшое вспенивание, обильно выделялся водород.
Реакционную смесь перемешивали до тех пор пока выделение газа
не прекратилось абсолютно, что контролировали путем наблюдения за
промывалкой с маслом.
Термометр заменяли на капельную воронку и медленно прибавляли
79 мл 6 М HСl в течение 15 минут. Выпадал осадок иодида калия. Раствор
становился коричнево-красным. Преципитат фильтровали и промывали четыре
раза, до тех пор, пока промывные воды перестали желтеть. Отгоняли
тетрагидрофуран на роторном испарителе, при этом имели рубиново-черный
слегка вязкий водный раствор продукта, который не выделяли, а так и
использовали для дальнейших превращений.
Получение (S)-(+)-2-метоксиметилпирролидина
Водный раствор (S)-(-)-N-формил-2-метоксиметилпирролидина, полученного
на предыдущей стадии (~0.9 моль), помещали в двухлитровую колбу с
обратным холодильником, прибавляли раствор гидроксида калия массой 156,5
(2,8 моль) в 625 мл воды и перемешивали в течение 5 часов.
Водный раствор (S)-(+)-метоксиметилпирролидина переносили в аппарат
Соксклета. Экстрагировали эфиром в течение 2 суток. Эфирный слой
отделяли, упаривали на роторе, продукт перегоняли в вакууме, собирая
фракцию, кипящую при 42-44њС/12 мм. рт. ст.
Получено 53,7 г (S)-(+)-метоксиметилпирролидина, что составляет 54 % от
теоретически расчитанного количества и 81 % от методики. Т.кип. 42 -
44њС (10 - 15 мм.рт.ст.), nD21 1.4459 (Литературные данные (1): т.кип.
62њС (40 торр), nD20 1.4457).
Синтез 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина
В двухгорлую круглодонную колбу объёмом 250 мл, снабженную капельной
воронкой, термометром и магнитной мешалкой, помещали 9 г (0,086 моль)
свежеперегнанного хлорангидрида метакриловой кислоты, 160 мл бензола и
15,6 мл (11,35 г, 23 % избыток) триэтиламина. Охлаждали колбу со смесью
льдом так, чтобы температура не поднималась выше 10њС.
При интенсивном перемешивании в течение 0,5 часа добавляли 10.7 мл
(0.086 моль) предварительно охлажденного раствора
(S)-(+)-метоксиметилпирролидина в 50 мл бензола. Практически сразу
начинал выпадать осадок хлорида триэтиламмония. Перемешивание продолжали
около 2,5 часов, после чего осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали
на роторе.
Продукт очищали, пропуская через короткую колонку с силикагелем, элюент-
бензол-эфир (3:1). Выход вещества из колонки контролировали с помощью
хроматографии на тонком слое (ТСХ). Растворитель отгоняли, получали 13,7
г. соединения с выходом 87 % от теоретического и 96 % от методики. (a)D
= -79 њ(C = 25, CHCl3). Литературные данные (1): (a)D = -78 њ
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.80 м (CH3), 1.85 с (СН3), 3.34 с (СН3О), 3.45
д (СН2), 5.15 д (СН2). Спектр ЯМР 13С (d, м.д.): 19.71 (CH3), 49.43
(СН), 56.01 (СН3О), 58.95 (СН2), 76.66 (СН2), 77.00 (СН2), 77.32 (СН2),
170.84 (С=О).
Получение 3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она
Для проведения данной реакции использовали круглодонную одногорлую колбу
с капельной воронкой, оснащенной хлоркальциевой трубкой. Реакционную
смесь перемешивали магнитной мешалкой.
В колбу помещали 0,8 мл (0.004моль)
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина в 20 мл дихлорэтана, при
перемешивании медленно прикапывали ангидрид трифторметансульфоновой
кислоты 0,74 мл (0,004 моль) в небольшом количестве дихлорэтана. Затем
прибавляли раствор дифениламина в количестве 0,5 г ( 0,003 моль) в 10 мл
дихлорэтана, при этом цвет реакционной смеси резко менялся от
бледно-желтой до ярко-оранжевой. К колбе с реакционной смесью
присоединяли обратный холодильник, снабженный хлоркальциевой трубкой, и
кипятили 3 часа. После чего выливали реакционную смесь в
колбу,содержащую интенсивно перемешиваемую смесь водного раствора KHCO3
и эфира. Перемешивание продолжали 3,5 часа, полноту протекания гидролиза
контролировали хроматографически. Отделяли органический слой, водный -
экстрагировали эфиром, вытяжки объединяли и сушили над безводным
сульфатом магния.
Продукт реакции очищали колоночной хроматографией. В качестве элюента
использовали бензол. За выходом соединения следили методом тонкослойной
хроматографии. Фракцию собирали, бензол отгоняли на роторе. Получили
0.3 г. соединения, выход 41 %, т.пл. 75 - 76 њС, (a)D = -106 њ(C = 1.3,
CHCl3).
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.201 и 1.218 д (3Н, СН3, JHH 6.87 Гц), 2.82 м
(СН), 3.58 д (СН2, JHH 12.01 Гц), 3.65 д (СН2, JHH 11.11 Гц), 3.77 д
(СН2, JHH 12.2 Гц), 3.8 д (СН2, JHH 7.17 Гц), 6.6 д (Н-8, JHH 8.51 Гц),
7.15 м (4Н), 7.18 м (Н-2', H-6'), 7.4 м (H-5', H-3'), 7.85 д (Н-5, JHH
1.75 Гц), 7.86 д (Н-5, JHH 1.68 Гц). Спектр ЯМР 13С (d, м.д.): 196.04
(С=О), 150.72 (С-1'), 145.797 (С-8), 57.03 (СН2), 41.29 (СН), 12.49
(СН3).
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Анализ литературных данных показал, что оптимальным путем получения
соединания - исходного на последней стадии - является описанная в работе
схема (1), в которой ключевыми являются приведенные ниже реакции.
3.1 Синтез 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина
В данной работе применялся наиболее распространенный метод
восстановления карбоновых кислот до спиртов - метод с использованием
алюмогидрида лития. Благодаря легкому переносу гидридных ионов на
карбоксильный атом углерода с комплексного гидрида металла, эта реакция
бузусловно заслуживает внимания, тем более ее осуществление
сопровождается высоким выходом конечного продукта.
Первая стадия реакции заключается в образовании комплексной алюминиевой
соли кислоты и выделяется 1 моль водорода.
Далее восстановление происходит путем последовательных переходов
гидридных ионов от алюминия к углероду. Таким образом, в результате
первого перехода образуется альдегид, на котором восстановление не
останавливается, а быстро идет дальше, до спирта.
Продукт реакции - комплексный алкоголят лития и алюминия - подвергается
затем гидролитическому расщеплению :
Обычно восстановление алюмогидридом лития проводят либо в диэтиловом
эфире, либо в THF. Последний чаще применяют в случае
трудновосстанавливаемых соединений из-за более высокой температуры
кипения. Растворитель абсолютируют перегонкой над натрием, так как
LiAlH4 легко гидролизуется.
Для алкилирования пролинола использовали метилиодид.
Чтобы избежать алкилирования по атому азота, его предварительно защищали
формильной группой.
Реакция сложного эфира метилформиата с сильными нуклеофилами, подобно
(S)-(+)-2-гидроксиметилпирролидину, хорошо изучена . На первой стадии
происходит нуклеофильная атака атома азота по электронодиффецитному
карбоксильному атому углерода. После чего происходит образование амида
муравьиной кислоты и метанола:
Синтез простого эфира можно легко осуществить при взаимодействии
алкилгалогенида с алкоголятом. Эта широкоиспользуемая реакция носит
название синтеза Вильямсона.
Образование алкоголят-ионов имеет очень важное значение как способ
генерирования сильного нуклеофила, легко вступающего в SN2-реакции.
Осложнения могут возникать вследствие того, что увеличение
нуклеофильности, связанное с превращением спирта в алкоголят-ион, всегда
сопровождается еще большим увеличением способности к отщеплению по
механизму E2. Таким образом, избежать образования побочных продуктов
можно путем правильного подбора реагентов. Однако, в нашем случае это
неактуально, так как в любом возможном случае атомы углерода, могущие
выступать в данной реакции в качестве нуклеофила, первичны, то есть
можно не ожидать образования продуктов элиминирования.
Для образования алкоголят-иона использовали сильное основание гидрид
натрия:
Амиды не столь легко вступают в реакцию с нуклеофилами благодаря
сильному положительному мезомерному эффекту атома азота: +М>>-I.
Гидролиз можно осуществить двумя путями: при помощи кислоты или
основания. Реакция необратима в обоих случаях, в кислоий среде
выделяющийся амин связывается в аммониевую соль,не обладающую
нуклеофильными свойствами, а в щелочной кислота превращается в
карбоксилат-анион, нуклеофильная активность которого весьма мала.
При анализе обоих путей гидролиза очевидно, что щелочной гидролиз
предпочтительней, так как в первом случае образуется соль, во втором -
свободный амин. Нельзя не отметить тот факт, что в щелочной среде
вероятность гидролиза эфирной связи уменьшается.
Некоторые особенности этого процесса нуждаются в пояснениях.
Гидроксид-ион действует как нуклеофил при образовании промежуточного
продукта I, который затем взаимодействует со вторым гидроксид-ионом с
образованием дианиона II. Во второй реакции ОН- играет роль основания.
Дианион затем разлагается, образуя формиат-ион и амин. Образование
амина, а не амид-иона NH2+ обусловлено тем, что распад II происходит
одновременно с переносом протона от молекулы воды.
На предпоследней стадии данной работы стало необходимым
получить 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидин.
Наиболее распространенный способ получения амидов - взаимодействие
хлорангидрида кислоты и соответствующего амина. Эта реакция
необратима,так как хлорид-ион более слабый нуклеофильный агент, чем амин
по отношению к sp2-гибридному атому углерода.
Механизм так называемой реакции аминолиза включает в себя отрыв протона
из тетраэдрического интермедиата с помощью второго моля амина. Вместо
s-метоксиметилпирролидина для связывания галогеноводорода исползовали
триэтиламин. Образование побочных продуктов Et3N с хлорангидридом
метакриловой кислоты исключено по вполне понятным причинам: атом азота
не может образовывать более трех ковалентных связей с атомом углерода.
Безусловно, может образоваться ионное соединение типа
CH2=C(CH3)C(O)N+Et3Cl-, которое, в свою очередь, является мощным
ацилирующим агентом, даже превосходящий по реакционной способности
хлорангидриды. Соответственно, в приведенной выше схеме реакции, где в
качестве связывающего HCl агента использовали третичный амин, истинным
ацилирующим агентом, по-видимому, оказывается ацилиевая соль. Поскольку
третичный амин основание более сильное, а нуклеофил слабый, то именно
его используют для связывания выделяющегося хлороводорода.
3.2 Синтез 3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она
Недавно было показано (9), что замена оксихлорида фосфора на ангидрид
трифторметансульфоновой кислоты существенно повышает электрофильную
активность иминиевой соли. в качестве реагента нами был выбран
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидин, который в классической
реакции Вильсмейера малоактивен из-за низкой электрофильности
соответствующей иминиевой соли.
Образование комплекса отражает приведенная ниже схема (25):
С целью оценки реакционной способности комплекса метакрилоиламид -
ангидрид трифторметансульфоновой кислоты нами была предпринята попытка
ввести в реакцию вторичный амин - дифениламин.
Для этого к раствору комплекса приливали дифениламин в дихлорэтане и
реакционную смесь кипятили. Механизм реакции:
Образующуюся иминевую соль подвергают мягкому щелочному гидролизу:
Использование основания более сильного, чем гидрокарбонат калия, может
привести к енолизации кетона и его рацемизации:
Соединение очищали методом колоночной хроматографии. Чистое соединение -
жёлтого цвета, что может быть объяснено следующими резонансными
структурами:
6. Список литературы
1. Enders D., Klatt M. // Synthesis, 1996, p. 1403
2. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Giaroni P. // Tetrahedron:
Asymmetry,
1990, 1, p. 355
3. Effenberger F., Isak H. // Chem. Ber., 1989, Bd. 122, s. 553
4. Dimroto., Zoeppritz R. // Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1902, Bd. 35, s.
994
5. Vilsmeier A., Haack A. // Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1927, Bd. 60, s.
119
6. Martin G.L., Poignant S., Filleux M.L., Quemeneur M.T. //
Tetrahedron Lett., 1970, p. 5060
7. Ferre G., PalomoA.-L. // Tetrahedron Lett., 1969, p. 2160
8. Martin G.L., Poignant S. // J. Chem. Soc. Perkin II, 1974, p. 642
9. Martinez A.G., Alvarez R.M., Barcina J.O. // J. Chem. Soc. C., 1990,
p. 1571
10. Dallacker F., Eschelbach F.-E. // Liebigs Ann. Chem., 1965, Bd. 689,
s. 171
11. Dingwall J.G., Reid D.H., Wade K. // J. Chem. Soc. C., 1969, p. 910
12. Grundmann C., Dean J.M. // Angew. Chem., 1965, Bd.77, s